瞄准关键基因突变，头颈癌有望迎来全新精准疗法_头颈癌

近日，在美国癌症研究协会期刊《分子癌症治疗学》上发表的一项临床新研究显示：一种新型候选药Tipifarnib，有望靶向治疗HRAS基因突变的头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者。它将为HRAS基因突变的头颈癌治疗提供了新方向。

“大家族”头颈癌

头颈癌是个“癌症大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症，全球发病率第六。

目前，全球每年约有65万例头颈癌新增病例，和33万死亡病例。其中，90%以上为鳞状细胞癌(HNSCC)。

近年来，全球头颈部鳞癌的发病率明显上升(尤其在女性中)，给患者带来巨大的生活及颜值双重压力。

头颈癌的致病因素基本相同，主要诱因是“烟槟酒”，即香烟、槟榔和酒精。近些年，又增加了HPV感染这一“帮凶”，主要影响了口咽喉三个部位。

据美国疾控中心(CDC)统计，美国每年约有3.5万与HPV有关的癌症发病，其中1.1万为宫颈癌，1.35万为头颈癌。而在今年6月，FDA批准9价HPV疫苗新适应症，用于预防HPV引起的口咽癌和其他头颈部癌症。

除了预防，对于已经罹患癌症的人来说，手术+化疗是早期头颈癌的标准疗法，但大多数人确诊时就已经是晚期，预后较差，五年生存率也低，需要更多先进的新疗法。

FT抑制剂：Tipifarnib

Tipifarnib是一种强效、高选择性的法尼基转移酶(FT)抑制剂，靶向作用于细胞信号转导通路中的Ras蛋白。

HRAS基因也是RAS家族的一个成员，该家族是参与细胞信号转导、调节细胞增殖和分化的关键分子。在HNSCC中，约有4%~8%的患者发生HRAS基因突变。

与KRAS和NRAS基因突变不同，HRAS的功能依赖于法尼基转移酶的活性，这就提供了一种利用具有广泛临床经验、特征良好的药物间接靶向致癌RAS亚型的方法。

一般，Ras蛋白需经法尼基化修饰，才能结合细胞膜并发挥其信号传导的作用。如果Ras基因发生突变，Ras蛋白持续处于活化状态，信号转导紊乱，就会导致癌症发生。

而FT抑制剂可以抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰，而不能结合于细胞膜并发挥作用，故有抗肿瘤作用。

目前，Tipifarnib正处于临床研究中，可用于多种实体肿瘤和血液病的治疗，包括携带突变HRAS的鳞状肿瘤以及不携带突变HRAS的淋巴、骨髓和实体肿瘤。

去年12月，FDA还授予Tipifarnib“快速通道资格”，用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌患者。而在今年3月，Tipifarnib再次被授予“快速通道资格”，用于治疗复发或难治性T细胞淋巴瘤。

临床研究

在这项试验中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，带有HRAS突变的细胞系和患者来源的HNSCC模型对Tipifarnib高度敏感。

在所有6个HRAS突变中，Tipifarnib可抑制肿瘤生长或令其消退。这证明该药在复发或难治性HRAS突变的HNSCC患者中具有可喜的临床活性。

从机制上讲，药物治疗是作用于肿瘤细胞和内皮细胞，可降低MAPK通路信号，抑制增殖和诱导细胞凋亡，消除新生血管的形成。而且，生物信息学和定量图像分析进一步表明，在Tipifarnib治疗的HNSCC中，FT的抑制可诱导进展性鳞状细胞分化。

目前，一项大型临床试验正在进行，评估Tipifarnib治疗HRAS突变头颈癌的安全性和有效性。

好医友介绍，目前头颈癌治疗有效率仅为10%~20%，复发或转移性患者总体生存率较低。Tipifarnib一旦应用于临床，将为HRAS基因突变的头颈部鳞癌患者提供一种全新精准治疗方案。