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日本医疗界认定癌症的“第五种治疗方法”光免疫疗法是什么?
2020-10-09 来源:赴日医路同行
乐天集团宣布,用于治疗癌症的新药物“光免疫疗法”,已获得日本厚生劳动省的生产和销售许可。作为外科手术,放射线、癌药和癌症免疫药物之后的“第五种治疗方法”,该法疗引起人们的关注,并且新药批准。这是日本首次批准使用光免疫疗法。快则将于1年内纳入日本保险。适应疾病为不能切除、局部进行或局部复发的头颈部癌症。9月2日,治疗使用的激光装置BioBlade(R)也得到了批准。
光免疫疗法是使用与癌细胞特殊结合的药物并配合激光进行治疗的方法。给患者注射药物,之后用激光装置向病灶处照射暗红色的光,药物引起的化学反应会只破坏癌细胞。由于药剂很难与正常的细胞结合,而且在光线照射不到的地方不会起反应,所以可以精准攻击癌症,副作用极小。
据该公司称,在美国实施的临床试验中,30名患者中有13人(43%)取得了疗效。虽然有疼痛和浮肿等症状,但至今为止没有出现被认为是药物引起的严重副作用。
该治疗法于2011年由美国国立卫生研究所(NIH)主任研究员小林久隆开创,乐天医疗公司负责开发。小林说:“因为患者们对此疗法抱有很大的期望,正式被许可我就放心了,希望它能成为癌症治疗的新选择。”
1、光免疫疗法
光免疫疗法(Photoimmunotherapy)是将光动力疗法和免疫疗法相结合的正在开发的新型癌症治疗候补方法之一。2015年4月,获得了美国食品和药物管理局(FDA)的许可,开始进行临床试验,简称PIT或近红外光免疫疗法(NIR-PIT)。
药物及治疗设备概要
产品名称:アキャルックス(R)静脉注射液 250mg
通用名: Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重组)
法规分类:生物制品、剧毒药物、处方药
功能·功效:不可切除的局部晚期或局部复发性头颈癌
用法·用量:通常,对于成年人来说,Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重组)需要每天2小时静脉内注入640 mg / m2(体表面积)。静脉滴注完成后20至28小时,用激光照射病灶部位。
BioBlade(R)
产品名称:BioBlade(R)激光系统
通用名:PDT半导体激光
法规分类:高度管理医疗器械(级别Ⅲ)
使用目的或效果: 激光装置的目的是用于无法切除的局部进展或局部复发的头颈癌,并与以下医药品组合使用。
产品名称: Cetuximab Sarotalocan Sodium (基因重组)
品牌: アキャルックス(R) 静脉注射液 250mg
2、光免疫疗法发展概要
2011年11月6日,美国国立癌症研究所(NCI)和美国国立卫生研究所(NIH)的主任研究员小林久隆等人的研究小组在自然杂志上发表了这一开发成果。
这种疗法使用特殊的药物和近红外线来破坏癌细胞。近红外线可以到达活组织的内部,但不会损坏它们。通过将抗体药物与特定细胞结合并用近红外线照射,细胞膜被破坏,破坏后的所有抗体都暴露于免疫系统,该免疫系统在活体内具有超选择性(非特异性)。
不仅癌细胞死亡,而且对被破坏的癌细胞碎片中所含的癌症特异性抗原的免疫反应也是如此,因此除了受辐射区域和转移性癌细胞以外的癌细胞都可以起作用。在日本,国家癌症研究中心东医院(千叶县柏市)的临床试验的第一阶段于2018年3月开始。截至2018年4月,第二阶段在美国已经结束,美国食品药品监督管理局(FDA)宣布了一项加快批准审核的政策。
目前的临床试验对象是,日美两国都在研究是否应用于复发的颈部癌(鼻子、口腔、喉咙、耳朵、下巴等),肺癌、大肠癌、乳腺癌、胰脏癌、前列腺癌等。美国的第2阶段,在多家医院以复发的头部癌为对象,共计进行了30例的临床试验。现在公布的只有托马斯・杰弗森大学的7例,第1阶段的8例在欧洲的学会被公开,共计15例的数据可以阅览。在美国的临床试验中,15例中有14例是复发的头部癌,奏效率达93%,完全奏效率达47%,取得了很好的成绩。选择头颈癌作为起初的临床试验对象的理由是,小林认为,头颈部癌是口腔中、舌头、牙龈、脸颊、咽喉、鼻子等食道之上发生的癌,所以即使不使用内窥镜,也可以从身体外部照射光线。
小林等人认为NIR-PIT有可能从根本上改变临床上的癌症治疗方法。巴拉克・奥巴马总统在2012年的国情咨文演说中有提到。另外,例如,在iPS细胞制作脏器和视网膜用的细胞薄片(培养患者的自我细胞做成薄片状)时,由于混入了恶性细胞,担心会显示出致癌性,如果将抗体结合在一起照射光的话,恶性细胞一瞬间全部被破坏可以被破坏并去除,不给其他正常细胞造成伤害,可以制作安全的iPS细胞膜和人工脏器,对再生医疗也有帮助。
3、治疗效果机制
关键点是一种仅与癌细胞表面特定抗原特异性结合的称为抗体的蛋白(免疫球蛋白),以及与该抗体配对的称为IR700的染料,也称为酞菁。
当接收到波长为700nm的近红外时,IR 700吸收并产生化学变化,吸收光能并发热,从而对癌症造成损伤。该抗体-光吸收体(IR700)结合体被设计成仅在与目标分子结合时由近红外激活。这个抗体-光吸收体结合体,在注入人和老鼠后,与过量表现抗体目标的癌细胞结合,在那里照射近红外线的话,癌细胞就会急速膨胀,破坏,坏死,从而导致免疫原性细胞死亡。
小林等人,完成了癌的增生加速作用,制作了阻碍引起遗传因子变异的上皮生长因子受体(EGFR)的抗体和使IR 700结合的药,在培养液里加上在培养液里用人的癌细胞发出EGFR的A431细胞里制作的药,并且加上近红外线照射后,确认癌细胞会立即死亡。此外,动物实验还发现,A431细胞移植到老鼠身上,同样在用药后,通过照射近红外使癌细胞缩小的实验成功,药在癌细胞的内部比癌细胞的表面更显效果。
抗体-IR700复合物与癌细胞结合,但是当用近红外线照射时,该复合物产生热量并变形,从而对癌细胞造成损害。当水流入该区域时,癌细胞就会破裂。
激活杀手T细胞
对NIR-PIT产生反应后破裂、坏死的癌细胞,细胞内的物质会释放到细胞外,接近的免疫系统会将这些物质感知为异物,破坏癌细胞的免疫细胞即细胞伤害性T细胞(killer T细胞),根据控制性T细胞(Treg)的其他免疫细胞被抑制的东西,在小鼠实验中,控制性T细胞被迅速而有选择地去除。
它在1小时内激活了“癌细胞杀伤性T细胞”,并证实了其延长小鼠寿命的作用。也就是说,活化的杀伤性T细胞从治疗过的肿瘤到达其他部位的肿瘤,并表现出突出的免疫反应。
这种受控的T细胞去除方法的优势在于,无需人工制备用于针对每种肿瘤特异性表达的分子的多种抗体。
临床试验
在美国,自2015年以来,已将24名(预定)患有头颈癌的患者与1期临床试验相结合,为确认安全性而不照射近红外线,而2期临床试验则通过照射近红外线来验证效果。进行了1/2期研究。在这项研究中,使用了以setuximab为抗体的复合物RM-1929。
在日本,自2018年以来在国家癌症研究中心进行了1期试验。
Rakuten Aspirian在2018年8月筹集了1.5亿美元,并在同年12月筹集了1.34亿美元,这是一项针对复发性头颈癌的3期试验。宣布将在包括日本,欧盟和亚洲的美国进行(国际联合临床试验)。目标受众是275名。
副作用
根据2a期研究的结果,尽管在治疗部位周围观察到出血和疼痛,但未观察到剂量限制性毒性或光敏性,这是一种安全的治疗方法。
应用
根据共同研究者医师Peter Choyke的说法,对于手术困难的间皮瘤,可以推测可以通过手术后实施NIR-PIT来清除无法切除的残留癌。
2019年1月25日,美国国立卫生研究所(NIH)的小林久隆主任研究员们的小组通过动物实验确认,在癌症的治疗药“免疫检查点抑制剂”中,组合使用近红外线的“光免疫疗法”,可以大幅提高治疗效果,并在电子版上发表了这一消息。给患有结肠癌的小白鼠服用免疫检查点抑制剂的话,癌治愈概率只有1成,但是实施了利用近红外线破坏癌细胞的“光免疫疗法”后,给它服用免疫检查点抑制剂的话,8成以上的小白鼠就能完全治愈,治愈老鼠确认不再发生同样的癌症。
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