膀胱癌创新疗法新型靶向免疫毒素Vicineum在欧洲申请上市_膀胱癌

齐鲁制药合作伙伴Sesen Bio近日宣布，该公司已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Vicineum（oportuzumab monatox，VB4-845）的营销授权申请（MAA），该药用于治疗高风险、对卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。

在美国监管方面，今年2月，Vicineum治疗相同适应症的生物制品许可申请（BLA）获得了FDA的受理，并获得了优先审查。优先审查意味着，FDA将在受理BLA的6个月内作出审查决定。针对Vicineum BLA，预期的《处方药用户收费法》目标日期为2021年8月18日。此前，FDA已授予Vicineum快速通道资格（FTD）。Sesen Bio此前预计，如果成功上市，Vicineum的全球年销售峰值将达到10-30亿美元，美国市场预计为4-9亿美元。

2020年7月底，齐鲁制药与Sesen Bio达成一项特有授权协议，获得Vicineum在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的特有开发和商业化权利。Vicineum开发用于治疗对卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）以及其他类型的癌症。此笔合作交易金额为3500万美元。（合作细节及Vicineum项目，详见：July 2020 Business Update Presentation）

在欧洲，膀胱癌是第五大常见癌症和第九大死亡原因，每年约有12.4万新病例、约有4万例死亡。大约80%的患者被诊断为NMIBC，其中许多患者初将接受卡介苗（BCG）治疗，至少50%的患者将经历疾病复发。如果BCG无效或患者不能再接受BCG治疗，则推荐的治疗方法是根治性膀胱切除术，即完全切除膀胱。如果在欧洲获得批准，Vicineum将是20多年来被批准用于治疗高风险、BCG无应答NMIBC患者的产品。

在美国，膀胱癌是第六大常见癌症，约80%被诊断为NMIBC。对BCG无应答的患者，推荐的治疗方法是根治性膀胱切除术（完全切除膀胱）或默沙东的抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）。Sesen Bio开展的市场调查结果表明，当在Vicineum和Keytruda之间进行选择时，医生会在超过80%的时间里选择Vicineum。如果获得批准，Vicineum将是一种同类较佳治疗选择。

Vicineum是下一代抗体药物偶联物（ADC），这是一种局部给药的融合蛋白，是以肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子（EpCAM）抗原为靶点的人源化scFv免疫毒素，由重组人源化抗EpCAM抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成，一旦结合癌细胞表达的EpCAM就会被内化至细胞质中，诱导细胞凋亡。

Vicineum由一个稳定的基因工程肽链构成，以确保外毒素A保持附着状态直至被癌细胞内化，从而降低对健康组织的毒性风险，提高安全性。临床前研究已证实，EpCAM在NMIBC细胞中过度表达，而在正常膀胱细胞中几乎没有表达。在美国和欧盟，Vicineum均在2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫疗法无效的NMIBC。

膀胱癌是一种常见的癌症，大约80%为NMIBC，即癌细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔，但尚未扩散至肌肉或其他组织。NMIBC主要影响男性，与致癌物质暴露有关。患者接受初始手术切除治疗后的复发率很高，超过60%患者将接受BCG免疫疗法。尽管BCG在许多患者中有效，但已观察到耐受性问题，并且许多患者会经历疾病复发。如果BCG无效或患者不能再接受BCG治疗，推荐的治疗方案为彻底切除膀胱。

Vicinium治疗卡介苗（BCG）无应答NMIBC的疗效已在III期VISTA研究（NCT02449239）中得到了证实。2019年8月，Sesen Bio公布了该研究主要终点和次要终点的数据。更新的12个月数据进一步支持了Vicinium治疗高危BCG无应答NMIBC患者的强大效益风险，这些数据也是该公司向监管机构提交Vicineum上市申请的基础。

VISTA是一项单臂、24个月、开放标签、多中心III期研究，正在评估vicinium作为一种单药疗法通过膀胱内用药治疗高危、BCG免疫治疗无应答的NMIBC患者。研究共入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗。研究中，患者根据组织学以及充分的BCG治疗（至少2个疗程的BCG，一疗程至少5剂，第二疗程至少2剂）后的疾病复发时间进入3个队列（队列1：BCG治疗6个月内难治或复发CIS；队列2：BCG治疗6-11个月内复发CIS；队列3：BCG治疗6个月内难治或复发乳头状癌[无CIS]）。研究中，患者接受局部给药vicinium每周2次治疗6周，随后每周一次治疗6周，之后每隔一周治疗一次，持续2年。

至2019年5月29日数据截止时，主要和次要终点数据更新如下：（1）完全缓解率：队列1和队列2在3个月、6个月、9个月、12个月时间点为39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%；队列1和队列2汇总显示在3个月、6个月、9个月、12个月时间点为40%、28%、21%、17%。（2）缓解持续时间：队列1的中位时间为273天；队列1和队列2所有CIS患者的汇总分析显示，在3个月时间点实现完全缓解的患者中，有52%患者在启动治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。（3）疾病复发时间：高危乳头瘤NMIBC与较高的进展和复发率相关，因此疾病复发时间是高危乳头瘤NMIBC患者的一个关键次要终点，队列3患者的中位疾病复发时间为402天。（4）膀胱切除术时间：FDA指南指出，BCG无应答NMIBC治疗目标是避免膀胱切除，因此膀胱切除术时间是一个关键次要终点，结果显示采用Kaplan-Meier方法分析，估计＞75%患者在2.5年仍保持膀胱无切除，88%应答者在3年保持膀胱无切除。（5）无进展生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，90%患者的无进展生存期≥2年。（6）无事件生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，29%患者在12个月时间点保持无事件生存。（7）总生存期：采用Kaplan-Meier方法分析，96%患者总生存期≥2年。（8）安全性：vicinium继续表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级。常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%），所有这些都与膀胱癌患者的特征和使用导管进行治疗一致，并且可控和可逆的。

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