中国阿尔茨海默病新药争议回顾_阿尔茨海默病

近日，中国原创治疗阿尔茨海默病新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）有条件获批上市的新闻，刷爆朋友圈，甚至一度力压各大娱乐新闻，登上微博热搜榜。然而在经历了初的欣喜和自豪之后，很多质疑也纷至沓来，不管是有条件批准背后的含义、临床试验的设计还是临床试验的评价标准，一时争议纷纷。本文就甘露特钠获批在专业领域内的争议及各家观点进行整理和分析，希望能够理智、冷静地了解一下这款新药的本来面目。

争议一：有条件批准是否意味着药物本身的药效及安全性有问题？

质疑：

在药监局公布的药品获批通报中，提及药品是“有条件批准”，要求“申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据”，说明药品的安全性和有效性还存在疑问，临床上需要谨慎使用。

力挺：

根据药物主要发明人耿美玉研究员的回应，甘露特钠的“有条件批准”是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期（104周）致癌性试验虽然已经完成，且结果表明药物与致癌性没有任何相关性，但正式报告没有提交，因此获批的条件是三个月内提交正式的致癌性试验报告。

也有专家表示，根据我国《药品管理法》，所有新药在上市后，“药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。”所有新药都需要长期的临床试验去验证疗效和机理，所以甘露特钠有条件获批的条件，未必是大家质疑的文字，此“条件”很可能非彼“条件”。

争议二：36周的临床三期试验，对于阿尔茨海默病这样的慢性复杂疾病是否太短

质疑：

阿尔茨海默病发展缓慢，药物是否有效需要长期服用、观察才能确定。国际上做阿尔茨海默病新药三期临床试验通常要让试验对象服药长达四、五年，这次新药的三期临床试验只做了9个月（36周）就认定有效了。

力挺：

目前国际上已上市的阿尔茨海默病药物中，三期临床实验都是观察6个月的双盲随机安慰剂对照研究，没有超过9个月的。上海交通大学附属精神卫生中心主任医师、甘露特钠临床三期试验牵头人之一肖世富教授在接受媒体采访时也表示，国内外治疗阿尔茨海默病对症治疗的临床试验指导原则，一般II期研究观察3月即满足要求，III期研究观察6个月即可。甘露特钠则是9个月。就此，也有支持者留言表示：“既然一款药在更严苛的试验条件下，表现出比现有的药物效果更好的效果、更好的安全性，为什么不能获批呢？”

争议三：临床三期试验终点指标是否具有说服力

质疑：

次要指标没有体现统计学意义，ADAS-cog单一终点指标缺乏说服力。去年美国FDA公布了一个阿尔茨海默病的监管指南，指出对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过生物标志物的改善来做疗效的证据。在甘露特钠的临床研究中，没有看到经典的生物标志物检测数据。

力挺：

（肖世富教授）欧美与中国的指导原则类似，主要疗效指标有显著疗效，是必须要达到的。次要疗效指标，欧美要求至少一个指标达到显著性统计意义。在中国2007年的指导原则中，次要疗效指标较好（注意非必须）能达到一个，但是，次要指标不能呈现反向变化趋势。至于生物标志物，现实问题就是，测量生物标志物需要抽取脑脊液，这需要做腰穿来抽取，而中国的老年人对此非常排斥。

绿谷制药科学决策委员会委员、国际知名神经学专家、克利夫兰诊所卢鲁沃脑健康中心的主任Jeffrey Cummings自己也表示，甘露特钠尚不符合美国批准上市的标准，后者要求在两项认知能力指标上均达到显著性改善结果，并且通常需要两项阳性的三期临床试验。

关于这一点，不得不吐槽一下国内阿尔茨海默病药物临床试验指导原则的滞后，似乎是从2007年开始就没有更新过，因此甘露特钠在2014年启动临床三期的时候，自然会以此为准设计试验，而不可能按照2018年FDA给出的指南。

争议四：甘露特钠临床三期实验数据走势诡异，疑似人为操作

质疑：

甘露特钠临床三期实验数据显示，在前24周安慰剂组与用药组差距不大，但是在临近终点的时候（24周之后）安慰剂组的数值突然大幅下降，迅速与用药组拉开了差距，使得临床三期的结果才有了统计学意义。而且这个安慰剂的效果也太好了，都能当药物使用了。

力挺：

甘露特钠的另一位临床PI，北京协和医院的张振馨教授表示，甘露特钠Ⅲ期临床试验由全球较大的新药研发外包服务机构艾昆纬(原昆泰)负责管理，并进行严格监管。三期临床试验结果认知功能量表(ADAS-Cog)疗效曲线中，治疗组与安慰剂组从第 4 周开始出现组间差异，之后两组的发展趋势类似，张振馨教授表示，虽然4~24周两组趋势相同，但在疗效曲线中4周、12周、24周、36周两个组别之间每个相对基线变化值都有统计学意义，能够看出治疗组和安慰剂组疗效的明显差异。而在后 12 周中，安慰剂效应逐渐消失，更能表现出治疗组中使用甘露特钠的患者疗效明显。

同时也有好事者贴出了目前主流的阿尔茨海默病药物的临床试验数据图。指出安慰剂效应结束之后，安慰剂组也是断崖式的下跌。只不过一个是12周时，一个是24周时，这很可能和不同国家的治疗条件、治疗习惯相关。

争议五：ADAS-cog改善值2.54分对与患者是否是有意义的

加拿大滑铁卢大学流行病学副教授马克·奥雷穆斯认为，改善2.54分在临床上还不算显著。Jeffrey Cummings则认为，这种认知改善是具有临床意义的，且在目前获批药物改善范围的上限。

2019年可以说是中国阿尔茨海默病防治的元年，从年初《都挺好》的苏大强，到年中的《忘不了餐厅》，再到年底的甘露特钠，阿尔茨海默病从来没有这么广泛的被关注、被讨论、被认知。在人口老龄化带来的巨大压力下，一系列事件使得整个社会对阿尔茨海默病重视程度达到了优异的高度，这无论如何都不是坏事。

套用中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在第十届财新峰会中对甘露特钠的点评：GV-971（甘露特钠）产生了如此大的争论，有争论不怕，让子弹飞一会儿，大家把所有的疑问都停一停，看看它的全球临床试验结果，让真实世界的数据来证明自己。

科学研究永无止境，对人类疾病治疗未竟需求的探索也永无止境。已经有媒体报道称，甘露特钠将于2020年初在美国、欧洲和亚洲启动一个多中心的全球三期临床试验，以推进其在其他国家上市的进程。子弹还在飞，别急着下结论。