2019年12月10-14日,全球富盛名的乳腺癌会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于美国盛大召开。一如既往,在本次大会上,多项乳腺癌领域的重磅研究发布。其中来自宾夕法尼亚大学Angela DeMichele教授报道了一项来自真实世界的回顾性研究,研究纳入Flatiron健康分析数据库中,一线接受哌柏西利联合来曲唑治疗和单纯来曲唑治疗的HR+/HER2-患者,结果证实,哌柏西利联合来曲唑一线治疗可以显著延长PFS,且PFS获益可以转化为总生存获益。
真实世界临床实践数据显示,在关键Ⅲ期PALOMA-2研究中,CDK4/6抑制剂哌柏西利(爱博新)用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的无进展生存期(PFS)延长可以转化为总生存期(OS)的获益。
在本次SABCS大会上报道了一项来自真实世界的回顾性研究,研究纳入了电子健康档案数据库中接受哌柏西利联合来曲唑对比单纯来曲唑一线治疗的患者。结果证实,哌柏西利联合来曲唑治疗可以降低48%的疾病进展或死亡风险,两组的中位PFS分别为20个月(95% CI, 17.6-23.7) 和12.1个月(95% CI, 10.3-15.2;HR, 0.55; 95% CI, 0.45-0.66; P <0.0001)[1]。
此外,哌柏西利联合来曲唑对比单纯来曲唑治疗可以显著延长OS,联合治疗组和单纯来曲唑组的中位OS分别为尚未达到和38.1个月(95% CI, 32.3–NE;HR, 0.52; 95% CI, 0.40-0.68; P <0.0001)。
研究作者,宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心乳腺癌临床试验机构办主任Angela DeMichele在采访中谈到,这一真实世界研究的PFS HR为0.55,与PALOMA-2研究中的HR一致。
在关键、双盲Ⅲ期PALOMA-2研究中,入组了绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌,2:1随机分配接受哌柏西利联合来曲唑或安慰剂联合来曲唑一线治疗。结果显示,在随访38个月后,哌柏西利联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑的中位PFS分别为27.6 vs 14.5个月(HR, 0.56; P <0.0001)[2]。基于这一研究结果,FDA批准这一联合方案。
真实世界数据对临床实践启示
DeMichele教授及其他共同研究者假设,哌柏西利的这一真实世界研究与PALOMA-2研究取得一致的PFS获益,鉴于真实世界研究取得OS获益,有理由推测PALOMA-2研究也会取得OS获益,这一研究有足够的统计效能来评估两组的OS差异。
在本次分析中,DeMichele教授及其他共同研究者利用Flatiron健康分析数据库中的数据,这一数据库纳入了美国280个癌症中心的电子健康病例,包含超过220万例癌症患者。
在患者选择时,DeMichele教授分析道,她和其他研究者采用与PALOMA-2研究一致的入组标本。入组了2015年2月至2019年5月期间,年龄≥18岁,接受哌柏西利联合来曲唑或单纯来曲唑一线治疗的HR+/HER2-的转移性乳腺癌。不允许患者既往在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂、AI、他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬或氟维司群治疗。
初筛选的结果显示,772例患者接受一线哌柏西利联合来曲唑治疗,658例患者接受单纯来曲唑治疗,然而两个治疗组中患者的基线特征并不晚期均衡。这是可以理解的,因为这是一项真实世界、非随机的研究,根据患者的治疗方案进行筛选。
DeMichele教授表示,这一研究结果也符合研究人员的预想,虽然哌柏西利的耐受性非常好,但是还是会引发中性粒细胞减少等副作用,因此,对于一些体弱和/或年龄的患者,更有可能接受单纯来曲唑治疗,而非来曲唑联合哌柏西利。
为了校正两组在基线上的差异,研究者采用倾向性评分匹配 (PSM)来构建统计模型,这一模型纳入患者的所有临床因素进行匹配,减少基线特征对患者的影响。在对基线临床特征进行1:1 PSM后,两组分别各纳入464例患者。两组PSM校正后的年龄均为67岁,各有25%的患者年龄≥75岁。每组各有约55% 的患者为Ⅲ/Ⅳ期。大多数患者的ECOG PS评分可知,为0或1分。
诊断时,两组分别有超过1/3的患者合并内脏转移,约40%的患者仅合并骨转移。各组有超过90%的患者未合并脑转移。超过80%的患者合并1或2各转移部位。常见的后续二线治疗为接受CDK 4/6抑制剂治疗(哌柏西利联合组和对照组分别为41.5% vs 60.8%),化疗 (25.9% vs 9.4%)和单纯内分泌治疗(17.5% vs 22%)。哌柏西利组和对照组的中位随访时间分别为23.1个约和24.4个月。2年OS率分别为80.1% vs 63.9%。在除种族之外的各个治疗亚组中,哌柏西利联合来曲唑对比单纯来曲唑治疗,观察到一致的OS获益。
关于这一研究结果对临床实践的影响,DeMichele教授介绍道,相比于临床试验结果,单独基于这一研究结果并不足以指导临床治疗选择。但这一研究结果具有很高的可信度,临床上,肿瘤医生可以结合这一研究结果和临床试验的结果来指导临床选择。这一研究来自真实世界,可以进一步支持临床医生使用哌柏西利。
关于CDK4/6抑制剂未来的发展方向,DeMichele教授表示,这一药物目前正在向早期患者进军。DeMichele教授同时是Ⅲ期PALLAS 研究(NCT02513394)的研究者之一,这一研究在HR+/HER2-早期乳腺癌患者中对比了哌柏西利联合标准辅助内分泌和单纯标准辅助内分泌治疗。目前这一研究已经完成了入组,共纳入5600例患者,我们正在等待这一研究结果。此外,其他的CDK4/6抑制剂,如ribociclib和abemaciclib也正在进行相似的研究。”
DeMichele教授同时指出,目前CDK4/6抑制剂还需要关注的问题是如何克服耐药。研究者正在进行相关研究,对于CDK4/6抑制剂耐药的患者,是否如曲妥珠单抗耐药一样,可以继续使用CDK4/6抑制剂,只是更换联合方案。抑或一旦耐药就需要更换其他药物。为了指导后续的治疗选择,我们必须明确耐药机制。
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