剑桥大学科学家开发出有治疗白血病潜力的新型抗癌药

近日，英国剑桥大学的科学家们在开发治疗急性骨髓性白血病的新药方面迈出了有希望的一步！他们将在蛋白质表达过程中起重要作用的酶作为对抗癌症的靶点。

急性骨髓性白血病（AML）是一种由骨髓性白细胞（而非淋巴性白细胞）异常增殖导致的造血系统癌症。一旦得此病，人们通常需要数月的强化化疗和长时间的入院治疗，且发病率随年龄的增加而增加。在英国，每年大约有3100人被诊断出患有这种疾病，其中大多数年龄超过65岁。

数十年来市场上主流治疗AML的方案没大改变，只有不到三分之一的人能从中幸存下来。先前，为了确定治疗AML的潜在新方法，就有研究人员发现：一种叫做 METTL3 的酶在 AML 的发生及发展中发挥着关键作用。当METTL3被抑制时，没有甲基被添加到RNA中，这阻止了其必需蛋白的产生，因此AML细胞开始死亡。但，目前缺乏能够特异性抑制METTL3的小分子药物的研究来治疗AML。

2021年4月26日，英国剑桥大学的研究人员报告了一种治疗AML的新方法，并将研究成果发表在《Nature》上，题为“Small molecule inhibition of METTL3 as a strategy against myeloid leukaemia”。他们发现：STM2457是METTL3酶的特异性抑制剂。通过药物小分子 STM2457 抑制 METTL3，可阻断由酶的过表达引起的癌变作用，从而显著抑制了AML的进程。

我们的遗传密码是用DNA编写的，但是为了生成蛋白质（对生物体功能至关重要的分子），首先需要将DNA转换为RNA。蛋白质的生产受到酶的控制，而酶会对RNA产生化学变化。有时，这些酶调节不当，会产生过多的蛋白质。

为筛选有效的METTL3抑制剂，研究者对25万个药物样化合物进行高通量筛选，他们发现STM2457的抑制效果更好。

随后研究人员进行了结构解析和酶活实验后，得出STM2457通过结合METTL3的SAM（S-adenosyl methionine，腺苷甲硫氨酸）结合位点可抑制METTL3的甲基转移酶的活性，即STM2457是METTL3的特异性抑制剂。

为了研究STM2457的抗AML的潜力，研究人员进行了体外细胞实验。结果表示：STM2457 显著降低了来自 AML 患者的细胞系的生长和增殖，并诱发细胞凋亡以杀死癌细胞。

接着，研究人员又将来自AML患者的细胞移植到免疫功能低下的小鼠中，模拟这种疾病（小鼠模型）（图）。当他们用STM2457处理小鼠时，发现这能阻碍移植细胞的增殖和扩展，减少了小鼠骨髓和脾脏中白血病细胞的数量，并显著延长了小鼠的寿命，且这种药物还没有毒性副作用。

图3. STM2457对白血病小鼠的影响

总之，STM2457是METTL3的特异性抑制剂，它可以阻断由酶的过表达引起的癌变作用。同时，该研究将在蛋白质表达过程中起重要作用的酶作为对抗癌症的靶点，为癌症药物的开发提供了新的思路，或标志癌症治疗新时代的开始。

研究人员所说：“蛋白质对我们的身体功能至关重要，其产生过程涉及DNA转化为RNA。有时，该过程可能会出错，对人类健康可能造成毁灭性后果。迄今为止，还没有人发现针对这一必不可少的过程,以抗击癌症为目标的治疗方式，这是癌症治疗新时代的开始。”