晚期实体瘤的CAR-T细胞疗法临床实验数据喜人_CAR-T细胞疗法

AACR 2019年会上呈现的一组研究显示，对晚期实体瘤病人采用两种不同的CAR T细胞疗法，得到了喜人的临床效果。

CAR T细胞疗法是一种免疫疗法，其中把T细胞从病人体内提取，进行基因修改，使得它们可以识别病人的癌细胞。修改后的T细胞重新进入病人体内后，数量激增，攻击癌细胞。美国FDA已批准两种CAR T细胞疗法，用于血癌的治疗：Tisagenlecleucel (Kymriah) 用于治疗急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤者。axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 用于非霍奇金淋巴瘤的成年患者。

CAR T细胞在血癌的治疗领域里获得了成功，那么接下来让人期待的发展就是该疗法今后可用于实体瘤的治疗。CAR T细胞疗法用于实体瘤的治疗是具挑战性的，研究人员在这方面也有过几次失败的尝试经历。遇到的挑战包括怎么为T细胞找到正确的靶向，T细胞如何在一个常免疫抑制微环境激增，怎样产生有效的抗肿瘤响应，以及怎样避免严重的副作用。的评论文章总结了CAR T细胞疗法用于实体瘤治疗的挑战和攻克策略。也列举了一些进行中的临床实验中，靶向肿瘤抗原（包括GD2、CEA和EGFR）的CAR T细胞试验于多种实体瘤。会议中展示的数据表明，发展CAR T细胞疗法来治疗实体瘤，不仅仅是安全的，并且，病人可获得临床益处。

靶向间皮素CAR T细胞疗法治疗恶性胸膜疾病

在一个一期临床实验中，来自于纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员做了实验，判定他们研发的靶向间皮素CAR T细胞对于间皮瘤、肺癌和乳腺癌引起的恶性胸膜疾病病人是否安全而有效。

研究小组研发了名为IcasM28z的CAR T细胞，靶向细胞表面蛋白，即间皮素，间皮素在大部分癌细胞上表达。小组设法用区域传送技术把CAR T细胞直接送达肿瘤位置。Prasad S. Adusumilli博士，即该研究的发表人表示：“如果该方法成功，美国每年200万名间皮素表达的实体瘤病人将从中获益”。Cancer Discovery发布了这一文章，文章回顾了表达间皮素的实体瘤种类，还展望了靶向间皮素CAR T细胞疗法用于此类恶性肿瘤的治疗潜力。

因为体内的一些正常细胞表达低水平的间皮素，所以靶向间皮素CAR T细胞可对它们产生毒性。为此，研究小组，包括高级作者Michel Sadelain博士，加入了保证安全的“自杀”开关，即Icaspase-9（inducible caspase-9），病人万一遇到无法预测的毒性情况下，它可自动开启，所有CAR T细胞全部被清除干净。然而，实验中，在实验剂量下，研究者未检测到任何严重毒性。

利用介入放射疗法，研究人员向21名恶性胸膜疾病患者（19名患有恶性胸膜间皮瘤，一名患有转移性肺癌，另一名患有转移性乳腺癌）的胸膜腔直接注入IcasM28z CAR T细胞。

在为期38周的评估期内，在13名患者体内，观察到IcasM28z CAR T细胞在周边血液内持久而稳定，而病人血清间皮素相关蛋白水平下降50%、影像学研究下发现肿瘤衰退现象。这两者之间存在联系。

其中一位间皮瘤病人接受了治愈性手术和胸部放疗。在临床前实验里，研究人员发现在大的肿瘤内，CAR T细胞趋于功能耗竭状态。Anti-PD-1制剂疗法可重新激活耗竭的CAR T细胞，并清除一部分小鼠体内的肿瘤。基于这一原理，14名病人继续接受了anti-PD1检查点阻断制剂。21个周期的治疗后，两名病人分别在60周和32周时，在PET扫描上呈现完整的代谢反应。并且这种代谢反应在本报告编写时仍持续；五名病人呈部分反应，而四名病人病情稳定。

Adusumilli在一篇新闻发表中提到：“结合合理研发的策略，如介入放疗、T细胞基因工程和的免疫制剂，可获得良好的疗效，并为这一方法今后在进展性、治疗抵抗性癌症（如间皮瘤）的治疗奠定基础，这类癌症，用目前的疗法都难以获得较好的疗效”。

靶向HER2 CAR T 细胞疗法治疗晚期肉瘤

针对复发性或治疗抵抗性肉瘤患儿和成年患者的疗法目前很有限。有些肉瘤可通过治愈性挽救化疗来治疗，但成功率很低，且这些疗法毒性很强。在一个一期临床实验中，Shoba Navai博士（美国贝勒医学院细胞和基因疗法中心、德州儿童医院和休斯敦卫理公会医院）研究了靶向HER2 CAR T细胞和淋巴细胞删除化疗的结合疗法在晚期HER2阳性肉瘤病人体内的安全性。

Navai告诉我们，肿瘤表面表达HER2的肉瘤比例并不确切，不过常见的骨肉瘤，据报道其HER2阳性率高达40%，而HER2阳性与高肿瘤转移率有关。然而，靶向HER2的抗体，如trastuzumab，并未在临床研究中表现出有效性。

Navai表示：“我们小组此前通过实验室研究发现，靶向HER2的CAR T细胞比trastuzumab更能有效靶向肿瘤细胞的低水平HER2，所以这些CAR T细胞可能在肉瘤病人体内有着更好的抗肿瘤效果，可能是HER2抗体疗法无法达到的效果”。

Navai和同事，包括研究者Meenakshi Hegde博士，对10名病人在淋巴细胞删除（用氟达拉滨或氟达拉滨和环磷酰胺）后进行总共三次靶向HER2 CAR T细胞输注。病人年龄在4-54岁之间，患有难治性/转移性HER2阳性肉瘤（5名骨肉瘤患者、3名横纹肌肉瘤，一名尤文肉瘤，一名滑膜肉瘤）。他们此前已接受过五次挽救治疗。

对初始靶向HER2 CAR T细胞疗法有响应的病人会再接受五次CAR T细胞输注（不作淋巴细胞删除）。在所有病人体内都发现了CAR T的激增，其中两名病人的激增峰值中位数出现在第7天。输注后6周时，CAR T细胞在所有病人体内被检测到。

一名骨肉瘤转移至肺部的患儿连续32个月对CART细胞有持续响应。三名病人病情稳定，五名病人病情进展。另一名横纹肌肉瘤转移至骨髓的患儿连续12个月产生完全响应，但之后复发；应用CAR T细胞疗法后，已连续17个月产生完全响应。通过在不同时间点对该病人血清进行蛋白质组分析后发现了对细胞内蛋白的抗体抵抗（细胞内蛋白存在于细胞周期、细胞成长和细胞信号传导和肿瘤进展，如肿瘤侵袭和转移）。

Navai表示：“该病人血液中的某些抗体是新测得的，并且在CAR T细胞输注后维持。表明除了我们预测到的CAR T靶向HER2后的直接疗效之外，这一疗法很可能激活了病人自身的免疫系统”。

Navai告诉我们，总体来说，这一实验中的病人受到的治疗相关毒性有限。大部分病人在输注了CAR T细胞后的24小时内发烧，但都获得了及时进行护理，三天内退热。所有病人在化疗后出现了预期中的血细胞计数降低，随后恢复正常；没有发现因低血细胞计数引起的继发感染情况。没有发现心功能降低或肺毒性。

Navai表示：“我们的研究表明，靶向HER2的CAR T细胞疗法结合淋巴细胞删除化疗，是很安全的。尽管，还有很长的路要走，但在一些晚期HER2阳性肉瘤病人中已显现出十分喜人的抗肿瘤潜力”。