免疫细胞疗法的副作用_免疫细胞疗法

免疫相关不良事件（irAEs）是用于描述免疫疗法引起的免疫系统激活所带来的副作用的总称。鉴于这一类癌症疗法在有响应的病人身上的疗效是无可争议的，所以专家们近期着手研究怎样在不影响疗效的情况下，减少免疫相关不良事件的发生。

免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂，把癌症治疗推向了新的高度，它的理念是靶向癌症病人的免疫细胞而不是癌细胞。免疫检查点抑制剂松开T细胞的制动，如此T细胞可对癌细胞发动免疫进攻。免疫检查点抑制剂ipilimumab (Yervoy)靶向检查点蛋白CTLA-4, pembrolizumab (Keytruda) 和 nivolumab (Opdivo)靶向检查点蛋白PD-1。一些检查点抑制剂如atezolizumab (Tecentriq)和avelumab (Bavencio)靶向癌细胞上的蛋白PD-L1，防止他们占用T细胞上的PD-L1蛋白，可打乱PD-1/PD-L1轴从而松开T细胞的制动器。

这类疗法的成功是显而易见的，2011年至2018年间，美国FDA先后批准了7项免疫检查点抑制剂用于20种不同癌症的治疗中，包括黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤，以及任何微卫星不稳定或错配修复缺陷的实体瘤患者。

了解免疫相关不良事件

肿瘤学家和癌症研究人员多年来对于化疗和放疗的毒副作用已十分了解，而随着免疫疗法的推广，这些专家们将面临新的挑战：理解和定义一套新的长期和短期副作用，我们称之为免疫相关不良事件。通过研究，专家们需提供及时有效的应对方法改善病人的痛苦。

超过50%的接受免疫检查点抑制剂的病人都有副作用，包括皮疹或者局部炎症，我们可用类固醇，对于较严重的副作用如一型糖尿病、甲状腺病和心血管病，需要暂时中断抑制剂的使用。Jeffrey A. Bluestone博士向我们解释道：尽管不良事件的发生率比较高，但严重程度不尽相同，严重副作用的发生率很低。Jeffrey A. Bluestone博士是Parker癌症免疫疗法研究院的主席和执行官，也是A.W. and Mary Margaret Clausen的代谢和内分泌科特聘教授、旧金山加州大学糖尿病中心荷尔蒙研究院主任。

Bluestone和同事们在AACR《癌症免疫研究》期刊中曾发表过一篇论文，其中提到免疫相关不良事件或是天然免疫激活后引起的自发炎症反应，或是自身抗体产生后的自身免疫应答和抗原特异性记忆T细胞的应答。

《自然医学》的一篇论文解释过，免疫检查点抑制剂引起的自身免疫反应通常在靶向路径上是独立存在的。比如，CTLA-4存在于脑下垂体，所以接受抗CTLA-4治疗的病人通常会引发下垂体炎，这是下垂体的自身免疫疾病。但这一副作用在接受抗PD1治疗的病人中很少发现。接受抗CTLA-4治疗的病人的主要免疫相关不良事件是结肠炎、下垂体炎，而接受抗PD1治疗的病人的主要免疫相关不良事件是一型糖尿病、甲减、肺炎和心肌炎等。一些免疫相关不良事件是可以治疗的、其损伤是可逆转的；但一型糖尿病，胰岛素分泌细胞已损伤，是不可逆的。有些研究团队已尝试搞清免疫相关不良事件的潜在机制，以下是期刊《癌症免疫研究》论文的作者给出的初步总结。

区别自发的自身免疫和免疫疗法引起的自身免疫

自身免疫是对抗我们自己细胞的免疫应答。一些人体内，这种应答会引发自身免疫疾病，如白癜风、类风湿性关节炎和甲状腺炎。解决这种免疫相关不良事件的方法是搞清这到底是传统的自身免疫还是免疫疗法引起的自身免疫。

Bluestone表示：“传统自身免疫，我们还比较熟悉，但对于检查点抑制剂治疗后引起的自身免疫，我们仍在摸索阶段。”他和同事们指出了一些不同点。

比如，不像一些患有传统风湿性自身免疫性疾病的病人，由抗PD-1/PD-L1引起的疾病，病人对类风湿因子和其他相关蛋白呈阴性，如环瓜氨酸蛋白抗体。还有，90%传统一型糖尿病对胰岛素相关抗原的自身抗体呈阳性，而抗PD-1/PD-L1引起的一型糖尿病中不足一半对胰岛素相关抗原的自身抗体呈阳性。并且，一型糖尿病高位HLA等位基因DR4（而非DR3），在免疫疗法引起的糖尿病中比在自发一型糖尿病中更常见。

Bluestone告诉我们：“以上事实意味着免疫相关不良事件发生地太快，以至于病人还来不及产生自身抗体？还是意味着新的靶向和抗原被发现了？这个问题问得漂亮。”传统疾病相关的自身抗体缺失的情况下，找寻不同抗体，可有助于我们了解免疫相关不良事件背后的故事，对未来的研究有着重要的意义。

Bluestone还提出一个非常值得思考的问题就是，一些病人是否在接受免疫疗法之前已有某些疾病的潜质（既存情况），而免疫疗法恰恰加重了这个情况。“只有在我们查了病人在接受免疫疗法前的基因学、免疫细胞和表型标志物后，我们方能完全了解。”

保证癌症治疗响应的前提下，解决免疫相关不良事件

解决免疫相关不良事件的重要挑战之一是，不可牺牲抗肿瘤响应。要试图解决免疫相关不良事件，必须明白疗法引起的自身免疫和抗肿瘤免疫之间的关系。比如，一种比较常见的免疫相关不良事件应对方式是皮质类固醇。在一项研究中，对一部分接受了抗PD-1/PD-L1的非小细胞肺癌病人运用皮质类固醇来缓解免疫相关不良事件后发现，他们的免疫疗法临床效益降低了，癌症无进展生存期和总体生存期都缩短了。其他的研究尚未发现个中关联，这也说明我们对这方面的研究还远远不够。

Bluestone和同事们表示，了解皮质类固醇和其他免疫抑制制剂（如infliximab、vedolizumab和环磷酰胺等）的起效机制至关重要，他们是如何与免疫系统其他因素合作，以达到较好效果，既消除了免疫相关不良事件，又不失抗肿瘤免疫响应。

了解和解决免疫相关不良事件迫在眉睫，还因为：只有三分之一的病人对免疫检查点抑制剂有响应，实验室和药企正在抓紧想办法扩大免疫疗法的使用群体，办法之一是结合不同的免疫疗法，靶向不同的路径。

Bluestone博士、CAR T细胞的研究先锋Carl H. June博士和Jeremy Warshauer博士在《自然医学》中发布过一篇论文中提到，随着免疫疗法的深入，免疫相关不良事件的概率和严重性可能也将增加。免疫疗法正越来越多地被应用于一线和二线治疗，而免疫毒性和自身免疫也正是免疫疗法的薄弱环节。

在上面几位专家在《癌症免疫研究》发表的论文中，Bluestone和同事们粗略地讨论了或许可预防免疫相关不良事件的免疫疗法策略，如直接靶向瘤内T细胞、使用双特异抗体增强局部肿瘤靶向、使用工程细胞疗法调整免疫细胞响应。积极发现对免疫相关不良事件敏感的病人，可提高监测效果、制定护理方案、预防致命免疫相关不良事件可能引起的并发症，同时又可保证较好癌症治疗响应。

Bluestone警示道：“我认为这方面的研究人员较大的挑战是如何做到取其精华、去其糟粕，切不可良莠不分一起抛。免疫检查点抑制剂是非常创新型的一种理念，成功的药物已经开始把癌症疗法改头换面。副作用和不良事件确实存在，不容忽视，在长远的研究任务中，我们研发出更有效的免疫疗法的同时，要积极应对副作用和不良事件。但此刻，我们并不该因噎废食，因为药物本身在特定环境下对病人有着可喜的积极影响。”