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液体活检或将广泛应用于临床
2019-11-06 来源:基因Talks
近年来,液体活检技术取得了实质性的进步,激发了人们对这一技术临床应用开发的商业兴趣。一些行业分析师预估,到2025年,液体活检的全球市场将增长到120亿美元 ,同比今年增长38%。
DA批准使用循环肿瘤DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞(CTC)的液体活检技术已经有好几年了,比如罗氏 cobas EGFR Mutation Test v2 2,强生的 CellSearch 3。但是,除了肺癌诊疗领域以外,液体活检尚未广泛应用于临床实践。
在液体活检可以提供的几个肿瘤潜在应用方向中,属癌症早筛较为诱人,尤其是在目前尚无有效筛查手段的肿瘤类型中。2016年,美国 FDA 批准了一个用于癌症筛查的液体活检产品,即 Epigenomics 的 Epi proColon。
今年,其他几个液体活检平台也获得了FDA的突破性设备认定,比如Grail的多癌种早期检测产品 ,LAM的肝癌液体活检技术等。这预示着很快将会有其他基于液体活检的早筛产品加入癌症早筛的领域。
01 血液中的癌症线索
组织活检是肿瘤诊断和治疗的金标准,但其侵入性意味着组织活检并不总是可行的,这主要要取决于肿瘤的位置和患者的表现状态。此外,如果是组织穿刺活检,那可能只获得了肿瘤的一部分,不能准确地反映肿瘤内部的异质性和肿瘤的演变,进而可能增加治疗的耐药性。
相比之下,液体活检是简单的,微创的,依从性好的,可随时重复的,更能揭示肿瘤的异质性。目前,研究人员正在研究所有可能的液体活检,但迄今为止,液体活检领域主要集中在 ctDNA 和 CTC 的捕获和分析上。
cfDNA(细胞游离/循环游离DNA)早是在1940年代发现的,它来源于病变细胞和正常细胞,研究人员认为,cfDNA既是活细胞分泌的产物,也是坏死和凋亡细胞的产物。ctDNA(循环肿瘤DNA) 是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的 DNA,是cfDNA的一部分。ctDNA检测侧重于从基因层面获取突变信息,适用于癌症早期筛查,个性化用药指导,耐药性监测,预后判断等。
CTC(循环肿瘤细胞)早是在19世纪发现的,当时在一位转移性癌症患者的血液中发现了与肿瘤内细胞形态相同的细胞。 CTC是由实体瘤或转移灶释放的,进入外周血循环的肿瘤细胞,是导致肿瘤扩散的关键因素。CTC检测侧重于个性化用药指导及治疗后的病情监测,判断预后等。
02 液体活检的现在与未来
虽然液体活检在临床应用中有一定的局限性,但它仍将继续作为精准医学的一部分并被广泛的应用。研究结果一致表明,CTCs 和 ctDNA 都具有与原发肿瘤相同的突变模式和其他癌症相关的遗传和表观遗传异常。 在精准医疗时代下,初次诊断中识别出有可靶向性突变的肿瘤患者将会变得越来越重要,研究人员也正在探索液体活检在这一领域中的作用。
✦ 2016年,cobas EGFR Mutation Test v2(罗氏诊断公司)成为FDA批准的一个液体活检产品。2 FDA批准将其作为伴随诊断工具,以帮助鉴定EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者一线使用EGFR-TKI 厄洛替尼、吉非替尼及奥西替尼的治疗。
✦ 除了识别基因组的个体变异以外,液体活检也可用于评估肿瘤突变负荷(TMB)。研究结果表明,TMB可以在泛实体瘤中确定有可能受益于免疫检查点抑制(ICIs)的患者。11 TMB通常是组织活检进行了检测评估,随着液体活检的发展,bTMB也展现出了非常好的预测希望。(液体活检丨ESMO两项研究为血液生物标志物在NSCLC中的实用性提供了新的证据)
✦ CTC检测可能有助于预后的判断,血液中CTC的数量已被证明对不同类型的肿瘤有预后意义。三项研究导致了CTC检测平台 CellSearch (Menarini Silicon Biosystems)首次被FDA批准,用于监测转移性乳腺癌,结直肠癌或前列腺癌患者,如果 CTCs 的含量超过某个阈值,则预示生存期较差
CellSearch使用涂有EpCAM抗体的磁性颗粒,根据EpCAM的表达捕获CTC,然后用多种其他荧光抗体对其进行染色,以帮助进一步识别CTC
ctDNA 和 CTCs 的水平会随着时间的推移发生变化,并可能提示预后和治疗的反应;血液中ctDNA的水平会随着肿瘤负荷的增加而增加,远处转移患者的ctDNA水平会高于局部疾病患者;ctDNA 和 CTCs 的水平会随着治疗而降低,随着复发而反弹;液体活检已被证明可以在疾病的影像学或临床证据之前检测到复发,这可以为临床医生提供更大的机会并及时调整治疗方案。
✦ Oncotype DX AR-v7 Nucleus Detect (Epic Sciences)可在从全血样本中分离出的CTC细胞核中识别出AR-V7蛋白,这是一种组成性激活的雄激素受体(AR)剪接变体,可以驱动对基于AR的疗法产生耐药性。2018年发表的研究结果表明,与AR抑制剂相比,在接受基于紫杉醇的化疗时,存在这种细胞核变异的高危患者寿命更长。然而,与使用紫杉烷类药物治疗的患者相比,使用AR阻断治疗的患者没有出现这种变异。
03 癌症的早期筛查
液体活检诱人的潜在应用可能是癌症的筛查和检测。但是,研究人员需要克服许多复杂性,其中重要的一点就是,在疾病的早期阶段,ctDNA和CTCs的水平处于低水平。
在过去的几年中,基于液体活检的癌症筛查和检测研究报告了令人兴奋的结果,FDA似乎对此也充满了热情,授予了多个突破性的设备称号,旨在促进癌症早筛的发展。
Illumina 旗下公司 GRAIL 是该领域的领军企业之一,其多癌种早期检测产品的重点是表观遗传修饰,特别是ctDNA中的甲基化标记。研究结果表明,肿瘤组织活检中发现的DNA甲基化特征与ctDNA分析发现的非常相似。重要的是,甲基化特征比基因突变的异质性更小。15 GRAIL平台的若干研究正在进行中,包括循环无细胞基因组图谱研究(CCGA),该研究旨在招募来自美国和加拿大142个地点的15,000名有或没有癌症的患者(NCT02889978)。
10月,在泰国曼谷举行的美国临床肿瘤学协会肿瘤创新突破全球峰会上,一项预先计划的子研究结果正式发表。该分析涵盖了2301名患者的调查结果,其中包括20多种癌症类型的1422名患者。该检测能够在早期发现各种癌症类型,包括众所周知的难以治疗的卵巢癌和胰腺癌,在早期,检出率为59%~86%,特异性为99%或更高。I期、II期和III期癌症的检出率分别为34%、77%和84%。此外,在超过90%的病例中,该检测正确地识别了肿瘤的组织来源(肿瘤溯源)。
癌症早筛之前早有先例,比如 Epigenomics 的 Epi ProColon 是一种基于血液的大肠癌筛查产品,于2016年获得FDA的批准,适用于无法或不愿接受其他推荐试验筛查的50岁以上的高危患者。Epi proColon 可检测特定基因Septin 9的甲基化,而不是全基因组甲基化标记。4
与此同时,Freenome 通过使用一种同时检测多个参数的多组学分析方法:来自肿瘤和免疫系统的突变、甲基化特征和蛋白质生物标记进行早筛的研究。Freenome 和 Grail 都将其结果合并到AI驱动的分析中。近来发表的研究表明,在结直肠癌患者中,该方法在85%特异性下的平均灵性度为85%,灵敏度通常随肿瘤分期和更大的肿瘤数量而增加。17 一项针对大肠癌的AI-EMERGE前瞻性研究旨在招募3000名参与者,目前正在进行中(NCT03688906)。
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