创新靶向药有望破解卵巢癌耐药复发，缓解率达70%_卵巢癌

近日，FDA授予了创新小分子RAF / MEK抑制剂VS-6766突破性疗法认定，与FAK抑制剂Defactinib联用，用于治疗既往接受过1次或多次治疗(包括含铂化疗)的复发性低级别浆液性卵巢癌(LSOGC)患者，无论其KRAS状况如何。

早期临床试验结果显示：联合疗法在KRAS突变型肿瘤患者中的ORR为70%，在KRAS野生型肿瘤患者的ORR为44%。

这种卵巢癌，复发率极高!

低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种复发性、化疗耐药的癌症，死亡率很高。它约占浆液性卵巢癌的5-10%，占所有卵巢癌的6-8%。

全球约8万人确诊LGSOC，常出现在45-55岁的女性中。该病的中位生存期约为10年，随着疾病进展，85%的患者会出现复发，并且需要忍受严重的疼痛和并发症。

目前，该疾病的标准疗法是化疗，但是化疗的应答率较低，且耐受性不好。因此，患者需要更好的治疗方案。

好医友医疗网肿瘤精准医疗专家迈克尔·卡斯特罗博士(Michael Castro, MD，曾多年获评“美国医生”)介绍：

大多数低级别浆液性卵巢癌是由RAS通路驱动的。RAS基因是存在较为广泛的致癌性突变基因之一，这个基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，是目前尚无靶向药物的癌基因，也是研究的重点。其中KRAS突变为常见，约占85%。

卡斯特罗博士指出，KRAS以往被认为是一种“无法成药”的致癌基因，目前尚无靶向药物获批，被称为“难攻克的靶点”。但近年来，KRAS直接抑制剂和下游通路抑制剂的研究已取得重大突破，有望改善KRAS突变患者的预后和生存率。

KRAS靶向疗法在肺癌和胰腺癌领域已取得重大进展，而今在卵巢癌领域，KRAS下游通路靶向药也取得了新的突破，值得期待。

“一箭双雕”的RAF / MEK抑制剂VS-6766

RAS作为常见的突变致癌基因，约在30%的人类癌症中发生。这些癌症具有典型的高侵袭性和复发性，且通过RAS通路发送信号命令。

不过，在癌细胞往往十分“狡猾”，“此路不通”时就会寻找其他出路。而抑制RAS信号通路可能导致细胞激活FAK介导的信号通路，从而导致RAS靶向药耐药性。

而VS-6766是一种新型的RAF/MEK双信号通路抑制剂，在阻断MEK激酶活性的同时，并阻断了RAF磷酸化MEK的能力。借助这一独特的双重作用机制，VS-6766可以在单一药物中垂直抑制RAS通路。

而Defactinib能特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两药联用，可以更全面地抑制癌细胞产生耐药。

借助双重RAF / MEK抑制剂，有望使得更多KRAS突变的患者从靶向治疗中受益。

总缓解率70%，卵巢癌耐药复发有望破解!

在去年第二届RAS靶向药物开发峰会上提交的早期数据显示：

◆ 在17例LGSOC患者中，联合治疗方案的ORR为41%，均是部分缓解。而在9名KRAS G12V突变的患者中，ORR为56%。

◆ 而FDA的这一突破性疗法认定是基于一项正在进行的1/2期FRAME研究，评估了VS-6766和Defactinib联合用药，在LGSOC、KRAS突变NSCLC和结直肠癌患者中的疗效和安全性。

早期结果显示：

在21例可评估的低级别浆液性卵巢癌患者中，联合疗法的总缓解率达到了52%。

其中，10例KRAS突变患者的ORR为70%，9例KRAS野生型患者ORR为44%。

此外，部分患者已接受治疗超过一年，表明该疗法具备作为长期治疗方案的潜力。且该联合疗法的试验不良反应均可逆，安全性和耐受性良好。

目前，这一临床试验还在包括胰腺癌、KRAS突变型子宫内膜癌和非小细胞肺癌以及转移性葡萄膜黑色素瘤患者中验证其疗效。

VS-6766联合疗法在LGSOC患者中产生了强大且持久的缓解，期待该药能早日获批，造福更多难治性实体肿瘤患者。