Nature子刊：重新激活“瘫痪”的免疫系统向致命脑癌发起攻击

神经胶质瘤是常见的原发性中枢神经系统肿瘤，由于它与正常的脑组织无明显界限，难以完全切除，因此对放化疗不甚敏感，极易复发，且目前尚无有效的应对方案。

为解决这一难题，科学家们试图通过治疗性疫苗或免疫疗法，找到利用免疫系统对抗神经胶质瘤的创新治疗方案，让无药可医的癌症患者尽快受益。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）、弗莱堡大学医学中心、海德堡大学曼海姆医学院等研究机构的科研人员共同合作，在前列学术期刊《Nature Cancer》杂志发表了一篇题为Tryptophan metabolism drives dynamic immunosuppressive myeloid states in IDH-mutant gliomas的文章。

这项研究发现胶质瘤细胞可通过某种常见的突变重新编程入侵免疫细胞，从而“麻痹”人体针对肿瘤的免疫防御能力。为此，科研人员开发了一种重新激活“瘫痪”的免疫系统对抗肿瘤的创新型疗法，即通过治疗性疫苗或免疫疗法来对抗胶质瘤。

有趣的是，神经胶质瘤并不完全由癌细胞组成，高达50%的瘤块是由小胶质细胞以及单核细胞衍生的巨噬细胞构成，在这里我们统称它们为神经胶质瘤相关的髓样细胞（GAM）。然而，尽管巨噬细胞常被称为“细胞清道夫”，但它在神经胶质瘤面前却“有心无力”，完全不是其对手。

为此，研究人员开始寻找其他突破口来对抗神经胶质瘤。并对70%的胶质瘤中都能检测到突变基因“异柠檬酸脱氢酶（IDH）”产生了浓厚的兴趣。

研究人员发现，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变会导致胶质瘤细胞释放致肿瘤性（R）-2-羟基戊二酸（R-2-HG），抑制免疫系统和T细胞活性，使得入侵的巨噬细胞被重新编程，阻断肿瘤的免疫反应，发生严重的“免疫瘫痪”现象，从而轻而易举的逃脱人类免疫系统的追捕。

IDH突变导致胶质瘤细胞释放R-2-HG

但到底是什么原因使得胶质瘤细胞能如此猖狂？

为了一探究竟，科研人员破译了R-2-HG重新编程巨噬细胞的分子机制。研究发现，原来是促癌代谢产物R-2-HG干扰了“细胞清道夫”巨噬细胞的氨基酸代谢，激活了中央免疫系统调节分子芳基烃受体（AHR），从而引起巨噬细胞产生免疫抑制反应。

AHR信号削弱了IDH突变型神经胶质瘤中巨噬细胞的功能

因此，鉴于芳香烃受体的负面核心作用，研究人员决定终止这一关键性分子的功能，以激活瘫痪的免疫系统。研究人员将免疫检查点阻断的T细胞活化免疗法与小分子AHR抑制剂结合起来应用于动物模型，结果发现，该疗法可有效延长IDH突变肿瘤小鼠的寿命。

抗肿瘤免疫力可以通过AHR的药理学抑制来逆转