胰腺癌的精准治疗，这些研究进展值得收藏了解！（一）

胰腺癌恶性程度高，早期诊断困难，疗效差，病死率高，是全世界第3大癌症死亡原因。近年来，受益于联合化疗和新辅助治疗进展，胰腺癌病人预后得到改善，但胰腺癌精准医学应用与其他肿瘤比较进展缓慢。综合国内外前沿研究，深入阐述胰腺癌基于单基因和组学分子分型、微创液体活组织病理学检查监测胰腺癌进展并指导治疗、胰腺癌靶向和免疫治疗等胰腺癌精准医学的新进展与挑战，以期推进胰腺癌精准医学发展。

胰腺癌是全世界第3大癌症死亡原因。有文献报道预计2030年胰腺癌将成为第2大常见癌症死亡原因。据全世界肿瘤流行病学统计数据，2018年全世界胰腺癌新发病例为458 918例，死亡病例为432 242例，分别占新发癌症病例的2.5%和死亡病例的4.5%。由于胰腺癌早期症状不典型且侵袭力强，大多数胰腺癌病人诊断时已处于局部晚期或发生远处转移，仅有约20%的病人在诊断时具备行根治术条件。

虽然FOLFIRINOX、吉西他滨联合Alb结合型紫杉醇等化疗方案使胰腺癌的综合治疗效果获得突破，但由于胰腺癌自身的异质性，病人获益仍然有限。因此，如何实现胰腺癌的精准诊断与治疗，是目前临床和基础研究共同的热点与难点问题。笔者综合国内外前沿研究，深入阐述胰腺癌基于单基因和组学分子分型、微创液体活组织病理学检查监测胰腺癌进展并指导治疗、胰腺癌靶向和免疫治疗等胰腺癌精准医学的新进展与挑战，以期推进胰腺癌精准医学发展。

一、胰腺癌分子分型及其临床应用

近10年来，基因测序技术（特别是新一代测序技术）揭示了胰腺癌分子水平的异质性，在一定程度上解释了不同个体间胰腺癌临床疗效差异显著的原因。目前研究者通过不同研究方法建立多种胰腺癌分子分型，大致可分为两类：（1）基于胚系（来源于精子或卵子的生殖细胞）易感基因突变的胰腺癌分型。（2）基于体细胞癌基因改变的胰腺癌分型。

（一）胰腺癌单基因分子分型

有前瞻性流行病学研究结果显示：在家族性胰腺癌群体中，个体患胰腺癌的风险与家族中患癌人数密切相关，3%~8%胰腺癌病人的易感基因有致病性胚系突变，该比例在有家族史的病人中更高。胰腺癌遗传易感基因以BRCA2和ATM常见，其次是BRCA1、PALB2、CDKN2A/p16和LKB1/STK11。BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM等是同源重组修复通路的关键基因，通过修复双链DNA断裂维持基因组完整性，同源重组修复通路基因突变引起同源重组修复功能异常（homologous recombination repair deficiency，HRRD），导致基因组不稳定。

HRRD胰腺癌病人可通过诱导DNA损伤药物进行靶向治疗。如多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］负责DNA单链损伤修复。体内和体外实验结果均证明存在HRRD的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感。对于HRRD肿瘤，PARP抑制剂可使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，促进肿瘤细胞凋亡，发挥强效抗肿瘤作用，即合成致死效应。Bockorny等分析同源重组修复通路基因胚系和体细胞突变对进展期胰腺癌预后的影响，其研究结果显示：262例病人中，50例存在胚系或体细胞HRRD，且两者具有相似的基因组不稳定性，在接受铂类药物一线治疗的病人中，HRRD病人疾病无进展生存率和总体生存率均优于非HRRD病人，但在未接受铂类药物治疗的病人中未发现类似结果。

具有里程碑意义的POLO研究前期结果显示：具有胚系BRCA基因突变的转移性胰腺癌病人接受铂类药物一线化疗的疗效优于野生型病人。基于PARP抑制剂较好的安全性，该研究将针对BRCA基因突变的PARP抑制剂应用于胰腺癌的维持治疗，其结果显示：与安慰剂比较，PARP抑制剂奥拉帕利作为维持治疗药物，可显著延长晚期胰腺癌病人的疾病无进展生存时间（7.4个月比3.8个月，HR=0.53，P=0.004）。

该研究是一项依据生物标志物针对晚期胰腺癌施行精准治疗的大型Ⅲ期临床研究，具有重要意义。该研究使PARP抑制剂被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌指南，获得美国食品药品监督管理局批准用于胰腺癌维持治疗。更重要的是，这是胰腺癌真正迈入精准治疗时代的重要标志。

错配修复缺陷（dMMR）细胞信号通路可识别并修正错配DNA碱基对。错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）胚系突变、体细胞突变或表观遗传改变引起dMMR，导致肿瘤突变负荷升高和高度微卫星不稳定性（micro- satellite instability-high，MSI-H）。胰腺癌免疫原性较弱，并不适合免疫治疗。然而，dMMR肿瘤由于免疫原性增强，对免疫检查点抑制剂比较敏感。Le等和Hu等的研究结果显示：接受派姆单克隆抗体治疗的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人客观缓解率分别为62%和57%。而Keynote-158Ⅱ期临床试验结果显示：dMMR和（或）MSI-H的胰腺癌病人仅有18%出现客观缓解。以上研究结果说明仍需额外的生物标志物帮助筛选从免疫检查点抑制剂获益的dMMR和（或）MSI-H胰腺癌病人。

，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4是胰腺癌常见的体细胞突变基因，90%的病人存在KRAS癌基因功能突变，25%~80%病人存在TP53、CDKN2A和SMAD4抑癌基因功能缺失突变。目前仍缺乏特异性靶向KRAS的有效药物。而野生型KRAS胰腺癌病人通常存在其他RAS途径基因改变。其中部分基因突变是现有疗法的靶点，如BRAF突变、ERBB2扩增以及NRG1、RET或NTRK基因融合。NTRK基因融合在胰腺癌中发挥致癌驱动作用。虽然NTRK基因融合只存在于1%的胰腺癌中，但由于小分子酪氨酸激酶抑制剂（如恩曲替尼和拉罗替尼）的出现，这一亚型引起研究者的关注。Pishvaian等的研究结果显示：3例发生NTRK或ROS1基因融合的胰腺癌病人对恩曲替尼均有持续的部分应答。