胰腺癌的精准治疗，这些研究进展值得收藏了解！（二）

胰腺癌恶性程度高，早期诊断困难，疗效差，病死率高，是全世界第3大癌症死亡原因。近年来，受益于联合化疗和新辅助治疗进展，胰腺癌病人预后得到改善，但胰腺癌精准医学应用与其他肿瘤比较进展缓慢。好医友综合国内外前沿研究，深入阐述胰腺癌基于单基因和组学分子分型、微创液体活组织病理学检查监测胰腺癌进展并指导治疗、胰腺癌靶向和免疫治疗等胰腺癌精准医学的新进展与挑战，以期推进胰腺癌精准医学发展。

胰腺癌病人中，BRCA1、BRCA2突变占8%，dMMR和（或）MSI-H仅占1%~2%，NTRK融合占1%，而其他类型病人仍缺乏有效的精准治疗手段。在临床实践中通常未对具备这些特征的胰腺癌病人进行筛选，且在经过筛选的病人中接受匹配治疗的比例仍然较小。2020年，Pishvaian等回顾性分析“Know Your Tumor（KYT）了解您的肿瘤”项目中分子匹配治疗胰腺癌病人的生存状况：677例病人纳入分析，189例病人存在具有治疗指导意义的分子改变，其中46例接受匹配治疗。

该研究中匹配治疗包括对dMMR病人给予免疫检查点抑制剂治疗，对存在HER2异常扩增或激活的病人给予HER2抗体治疗，对存在同源重组DNA损伤反应和修复通路基因改变的病人给予PARP抑制剂或ATR抑制剂治疗，对存在ROS1、NTRK基因融合的病人给予TRK抑制剂治疗，对存在BRAF-V600E突变的病人给予RAF-MEK靶向治疗。其结果显示：接受分子匹配治疗病人的总体生存时间显著长于未接受匹配治疗的病人（2.58年比1.51年，HR=0.42，P=0.000 4），也显著长于不具治疗指导意义分子改变的病人（2.58年比1.32年，HR=0.34，P<0.000 1）。

目前NCCN、美国临床肿瘤学会和中国临床肿瘤学会（CSCO）已更新相应指南，推荐胰腺癌分子突变筛选。如2020版CSCO胰腺癌诊疗指南将BRCA1、BRCA2、PALB2、NTRK基因检测、dMMR和MSI检测增加至Ⅰ级推荐，并注明如存在BRCA1、BRCA2或PALB2基因突变，可考虑使用含铂类的化疗方案；存在NTRK基因融合，靶向NTRK治疗可能使病人获益；存在dMMR或MSI-H，免疫治疗可能使病人获益。

（二）基因组和转录组分子分型——精准治疗的应用基础

2008年，Jones等首次尝试对胰腺癌进行基因组全景分析，采用新一代测序技术分析24例中晚期（Ⅱb~Ⅳ期）胰腺癌病人，以检测蛋白质编码基因的结构变异和体细胞突变。该研究结果显示：胰腺癌平均包含63个基因改变，鉴定出69个显著变化的关键基因，可以归类为12条核心信号通路。

2011年，Collisson等利用基因表达芯片分析27例胰腺癌术后病人，建立包含62个基因的特征谱，将胰腺癌分为经典型、准间质型和类外分泌型3个亚型。经典型胰腺癌中，GATA6和KRAS高表达，而准间质型胰腺癌中GATA6低表达或无表达。有细胞实验结果显示：准间质型胰腺癌细胞对吉西他滨更敏感，而经典型对厄洛替尼更敏感，经典型病人预后较好，准间质型预后差。该研究首次尝试将胰腺癌分成不同的分子亚型。

2015年，Moffitt等利用基因芯片和全转录组测序分析206例未经治疗胰腺癌病人肿瘤组织（145例原发灶和61例转移灶）的表达谱数据，发现4种亚型，即与胰腺癌间质相关的普通型和活化型，与胰腺癌相关的经典型和基底样型。经典型胰腺癌高表达转录因子GATA6，与Collisson等研究中的经典型一致，预后较好。基底样型胰腺癌分子特征类似基底样型膀胱癌和基底样型乳腺癌，层黏连蛋白和角蛋白高表达；且胰腺癌转移灶与原发灶的分子分型具有一致性，以基底样型为主。

胰腺癌间质的分子分型是影响病人预后的独立因素。基底样型（不论间质呈普通型或活化型）胰腺癌和间质呈活化型的经典型胰腺癌病人预后较差，基底样型胰腺癌病人行新辅助治疗获益显著，且间质活化程度可显著影响病人对治疗的反应程度。2017年，Martinelli等研究胰腺癌病人特定转录亚型与辅助治疗临床反应之间的关系。该研究利用ESPAC-3试验的大数据集，根据GATA6基因表达水平对病人进行分类，结果显示：GATA6高表达（经典型）的病人从5-氟尿嘧啶辅助治疗中获益更大，而GATA6中等或低表达病人（基底样型）不能从5-氟尿嘧啶辅助治疗中受益，但未发现GATA6亚型与吉西他滨辅助治疗反应之间的关系。在COMPASS试验中，对于基底样型的胰腺癌，接受吉西他滨联合紫杉醇治疗的病人生存时间优于接受mFOLFIRINOX治疗的病人。

2016年，Bailey等对456例胰腺癌病人进行整合基因组和转录组分析，并将胰腺癌分为4种亚型：鳞状细胞型、胰腺祖细胞型、异常内分泌分化的外分泌型及免疫原性型。这4种亚型具有独特的组织学特征并与病人预后密切相关：鳞状细胞型常见于腺鳞癌，病人中位生存时间为13.3个月，预后差；胰腺祖细胞型和免疫原性型常见于黏液非囊性癌和起源于胰腺导管内乳头状腺瘤的黏液癌，胰腺祖细胞型病人中位生存时间为23.7个月，免疫原性型为30.0个月；异常内分泌分化的外分泌型常为腺泡细胞癌，病人中位生存时间为25.6个月。此外，免疫原性型与较强的免疫浸润相关，这提示免疫治疗药物可能发挥作用。