里程碑！国产ADC药物获批！胃癌之外还有重大突破值得期待

6月9日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准荣昌生物自研注射用维迪西妥单抗（Disitamab Vedotin，商品名：爱地希®）上市，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。这意味着中国迎来了一个国产ADC药物，维迪西妥单抗成为荣昌生物继系统性红斑狼疮新药泰它西普之后第2个进入商业化阶段的新药。

胃癌是中国第二大癌症，2020年新增患者约47万人，几乎占全球一半胃癌病人。根据弗若斯特沙利文的资料，2019年我国新发癌症45.58万例，预计到2023年将增加至61.38万例。由于症状相对隐匿，大部分患者确诊时没有手术根治的机会，现有治疗手段远未满足巨大的临床需求。尤其针对HER2过表达（IHC 2+或3+）胃癌，目前我国仅曲妥珠单抗用于晚期胃癌的一线治疗，进展后尚无有效的HER2靶向药可供选择，且曲妥珠单抗仅针对HER2阳性人群（HER2 IHC 3+，或IHC 2+且FISH扩增）有效，而IHC 2+人群中约80%的患者无FISH扩增，曲妥珠单抗针对这一庞大人群疗效有限。维迪西妥单抗的获批上市，为HER2过表达胃癌精准靶向治疗提供了新的选择，尤其为HER2 IHC 2+且无FISH扩增这一人群的治疗开辟了全新路径。

结构设计巧妙，临床数据出色

ADC是一类通过特定的连接子将具有靶向特异性的抗体与高杀伤性的细胞毒药物偶联组合而成的靶向生物药剂，兼具抗体药物的精准靶向优势和小分子细胞毒药物的高效杀伤优势，同时降低了细胞毒药物化疗的全身性毒副作用，具有更佳的抗肿瘤获益风险比[1-2] 。

维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC，用全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体迪西妥单抗、可裂解的连接子、微管单体蛋白聚合抑制剂MMAE(单甲基澳瑞他汀E)组成。抗体迪西妥单抗与肿瘤细胞表面的HER2抗原结合，整个药物被内吞进入细胞，连接子经酶切断裂，释放MMAE，杀伤肿瘤细胞。

与Kadcyla（T-DM1）相比，维迪西妥单抗使用了亲和力更强、內吞效果更好的全新HER2抗体迪西妥单抗，可以在肿瘤细胞内被酶切裂解的连接子，具有直接杀伤和旁杀作用的小分子毒素MMAE，具有经过优化的药物-抗体比率，因此抗肿瘤效果更强。所谓旁杀作用，是指MMAE在杀死一个HER2过表达的肿瘤细胞后，还会继续进入与其相邻的HER2低表达的肿瘤细胞，继续发挥杀伤作用。这种旁杀作用带来的强大抗肿瘤效果有助于克服肿瘤的异质性问题。

体现在临床数据上，2020年ASCO大会上公布了由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的一项维迪西妥单抗治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌的开放标签、多中心、单臂II期临床研究（NCT03556345）的结果。该研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者。数据显示，独立疗效评价委员会（IRC）评效的主要疗效指标客观缓解率（ORR）为24.4%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.9个月。

在安全性方面，维迪西妥单抗常见不良事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。

值得注意的是，荣昌生物基于中国的II期研究结果在美国也提交了维迪西妥单抗治疗晚期或转移性胃癌以及胃食管结合部腺癌的临床试验申请，该申请已经于2020年11月获得了美国FDA许可，FDA同时还授予了维迪西妥单抗在胃癌适应症开发上的快速通道资格，以加快给美国胃癌患者带来更多样的治疗选择。

胃癌之外，还有重大突破值得期待

荣昌生物在中国成功完成维迪西妥单抗针对胃癌的注册性临床试验后，于2020年8月向NMPA提交了附条件上市申请，并获得优先审评资格。实际上，除了胃癌适应症国内获批之外，维迪西妥单抗针对尿路上皮癌适应症的临床研究结果为其更早赢得了国际认可，并且更能体现荣昌生物在临床开发策略上的创新性。

尿路上皮癌是世界范围内常见的高发恶性肿瘤。对于不能手术的转移性尿路上皮癌患者，一线治疗多为含铂药物的化疗，但是随着铂敏感性的下降，会导致肿瘤复发和疾病进展，二线治疗选择极其有限。即便是以PD-1/PD-L1为代表的肿瘤免疫疗法，ORR也只有20%左右。ASCO2019大会上，维迪西妥单抗首次公布针对接受过多线治疗的尿路上皮癌受试者的临床数据，惊艳了世界。43例患者确证后的ORR高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%，FISH+和IHC 3+的HER2阳性患者ORR为53.3％，接受过免疫治疗的患者ORR为62.5%，中位PFS 6.9个月。凭借这个数据，维迪西妥单抗先后获得了FDA和CDE授予的突破性疗法资格，这在我国ADC药物领域尚属首次。

在ASCO2021大会上，针对既往多线化疗失败后的HER2过表达局部进展或转移性尿路上皮癌患者的单臂、II期数据继续更新，2018年12月至2020年9月共入组64例患者，其中既往接受过二线及以上治疗的患者为85.9%，截至2021年3月，独立影像学评估的客观有效率达到50%，中位无进展生存时间为5.1个月，中位生存时间为14.2个月。

ASCO2021临床研究壁报

此外，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的Ib/II期临床结果也初次亮相，截至2021年4月28日，共有19例患者完成至少一次治疗给药，17例患者完成了至少一次疗效评估。结果显示ORR达到94.1%（16/17），其中3例获得完全缓解，13例获得部分缓解。这对ADC+PD1组合的后续数据非常值得关注。

根据医药魔方NextPharma数据库，全球当前共有267个Her2相关项目，仅有6个开发尿路上皮癌的适应症；全球共有337个抗体偶联药物项目，仅有9个开发尿路上皮癌的适应症。如果把范围缩小到HER2 ADC，全球则仅有4个项目在开发尿路上皮癌适应症。如果进度上看，维迪西妥单抗则是在尿路上皮癌这个适应症跑得快的HER2 ADC药物了，在这一细分领域具有很明显的竞争优势。

在HER2另一主战场乳腺癌上，维迪西妥单抗已经推进至了III期阶段。ASCO2021公布了维迪西妥单抗针对HER2阳性和HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的两项研究的汇总分析。数据显示，在HER2阳性亚组（n=77）中，在1.5、2.0和2.5mg/kg剂量组确证的ORR分别为22.2%、42.9%和40.0%，中位PFS分别为4.0、5.7和6.3个月。在HER2低表达亚组（n=48）中，确证的ORR和中位PFS为39.6%和5.7个月。

随着胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌等大适应症逐步步入收获期，荣昌生物也同步筹备扩大生产能力，以应对产品后续全球商业化销售的需要，已于2020年一季度开始建设新的生产设施，预计将于2021年底前将细胞培养反应器产能扩大至36000升，将于2025年底前将产能提升到80000升。

创新底蕴深厚，具备持续性

新药项目输出能力

荣昌生物是国内为数不多的具有深厚创新底蕴的创新药企业，自2008年成立以来就一直致力于研发针对新的靶点、具有创新设计及具有突破性潜力的生物药。荣昌生物的这种创新能力已经在管线项目上得到了验证。

比如今年3月11日在中国获批的系统性红斑狼疮新药泰它西普，不仅是这个领域60年来上市的第2款新药之外，还在于它是全球首创的双靶向SLE疗法，可同时靶向两类对B淋巴细胞发育至关重要的细胞信号分子—— BLyS和增殖诱导配体（APRIL），相比已有药物可以达到更优的疗效。泰它西普针对SLE的美国注册性临床试验在去年1月获得FDA许可，在去年4月也被FDA授予了快速通道资格。

前有泰它西普，后有维迪西妥单抗，说明荣昌生物的新药开发成功并不是偶然，这与其研发团队对相关项目的生物学机制、临床需求有深刻理解有关。同时，荣昌生物也是国内为数不多的专注于自主创新研发的公司，几乎完全看不到荣昌与其他公司开展项目权益类合作。这种对自身项目的专注度也是荣昌生物能够取得成功的因素之一。

从产品管线上看，荣昌生物在泰它西普、维迪西妥单抗之后还是能继续保持创新输出能力。因为在开发项目的过程中，荣昌生物已经成功打造了其特有的抗体和融合蛋白平台、抗体偶联药物平台和双功能抗体平台。基于这3大平台，荣昌生物产品管线中处于研发和商业化阶段的全球首创、同类前列的在药物达十余款，其中6个产品的20多种适应症正在进行临床试验或已开始上市销售。

特别是在ADC领域，荣昌生物已建成业界前列的端到端ADC平台，涵盖了新型ADC治疗药物的发现/优化、工艺开发、分析开发及生产。目前荣昌生物已利用该平台开发了4种ADC候选药物，除了维迪西妥单抗，RC88（间皮素ADC）和RC108（c-Met ADC）已处于I期临床开发阶段。

荣昌生物CEO、科学官房健民博士对眼科疾病和融合蛋白药物具有成功的新药开发经验，因此荣昌生物在眼科治疗领域也有潜力产品布局，主要是一款拟用于数种眼科疾病的首创VEGFR/FGFR双靶标融合蛋白产品RC28，其在研适应症包括湿性老年性黄斑病变（湿性AMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）及糖尿病视网膜病变（DR）。此外，荣昌生物基于双功能抗体(HiBody)技术平台开发的潜在实体瘤治疗产品RC138、1RC48、RC158也均处于临床申报阶段。

结语

经过十多年的不懈努力，荣昌生物已建立了全面一体化、端到端的药物开发能力，涵盖了所有关键的生物药开发功能，包括药物发现、临床前药理学、工艺及质量开发、临床开发及符合全球药品生产GMP的生产体系。当前，荣昌生物已经开始从研发型的生物技术公司开始向研、产、销一体系化的综合性制药企业转型。

荣昌生物的新药开发实力放在国内诸多生物制药公司中处于一梯队，不仅在技术和产品立项上具有前瞻性，在适应症选择、试验设计等临床开发策略方面也具有自己独到的见解。目前已经有两款具有明显差异化竞争优势的产品实现商业化，市场前景看好。也期待荣昌生物能够继续进化成长，并实现产品的国际化，提高我国生物医药的国际竞争力。