研究发现PRMT5甲基化KLF5促进基底型乳腺癌发生发展

近日，中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实团队在Cell Death & Differentiation上，在线发表了题为Arginine methyltransferase PRMT5 methylates and stabilizes KLF5 via decreasing its phosphorylation and ubiquitination to promote basal-like breast cancer的研究论文。研究发现，精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）可以对Krüppel样因子5（KLF5）进行对甲基化修饰，并证明该修饰对KLF5的蛋白稳定十分重要，通过增加KLF5蛋白稳定性，PRMT5在基底型乳腺癌（BLBC）中促进乳腺癌细胞的增殖和干性，从而促进基底型乳腺癌的发生和发展。

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的亚型，该亚型对传统治疗手段响应差并且缺乏相应的靶向治疗策略。陈策实团队研究证明，PRMT5和KLF5蛋白水平在临床BLBC中呈正相关，且两者具有相互作用。在BLBC细胞中PRMT5以甲基转移酶活性依赖性的方式，催化KLF5第57位精氨酸残基（R57）的对甲基化修饰。敲低PRMT5或小分子抑制剂PJ-68在体外和体内降低了KLF5及其下游靶基因的表达，PRMT5诱导的KLF5R57me2拮抗GSK3β介导的KLF5磷酸化作用，随后减少了泛素连接酶Fbw7介导的KLF5泛素化和降解，从而促进乳腺癌干细胞的维持和增殖。该研究使检测PRMT5表达水平的异常升高具有可以作为基底型乳腺癌患者预后标志物的可能性。PRMT5的小分子抑制剂PJ68具有强烈抑制BLBC的功能，有望进一步发展为抗癌药物。