新研究：研究人员确定乳腺癌患者如何对治疗产生耐药性

据美国癌症协会称，大约 80% 的乳腺癌病例是激素受体阳性，这意味着这些癌细胞需要雌激素或孕激素才能生长。目前，医生使用抑制雌激素水平和细胞周期活动的疗法来治疗雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌患者。虽然这些疗法初通常会使肿瘤缩小，但大约 90% 的乳腺癌转移患者和 50% 的Ⅱ期/Ⅲ期乳腺癌患者会产生耐药性。

由希望之城医学肿瘤学与治疗学系教授 Andrea Bild 博士领导的研究小组使用单细胞 RNA 测序来识别癌细胞获得的抗性特征；尽管接受治疗，这些癌细胞仍能持续存在。该团队还确定了何时获得这些抗性特征，并在治疗方案开始两周后发现它们，这比目前用于测量治疗反应的方法快了几个月。

该研究发表在《Nature Cancer》，题为“Serial single-cell genomics reveals convergent subclonal evolution of resistance as patients with early-stage breast cancer progress on endocrine plus CDK4/6 therapy”，根据发表的新研究，研究人员确定了早期乳腺癌患者的癌细胞如何变化并对激素或联合疗法产生抗药性。

“如果医疗保健提供者能够更早地识别出乳腺癌患者肿瘤耐药性的发展，那么他们就可以快速转换并提供不同的治疗方案，可以使乳腺癌患者获得治疗。”Bild 说，“借助目前可用的一套精准医疗工具，医疗专业人员可以更早地测量患者对治疗的反应，为每位患者提供更有效的治疗方案。”

Bild 和她的同事研究了参加 FELINE 试验的绝经后 ER+ 乳腺癌女性乳腺肿瘤细胞中 DNA 和 RNA 的演变。这些患者接受了单独的内分泌治疗（来曲唑）和联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂治疗（Ribociclib），这是一种抑制肿瘤细胞生长的治疗方法。

患者在新辅助治疗中接受靶向治疗，这意味着可在手术切除肿瘤之前评估反应。从内分泌和联合治疗开始前、两周后和六个月后采集的细胞中处理和分析来自 40 多名患者肿瘤的活组织检查。

研究人员发现，即使在内分泌和细胞周期 (CDK4/6) 抑制治疗后仍然存在的抗性细胞倾向于将其生长引擎从使用雌激素信号转为使用替代生长因子受体并重新连接细胞周期通路。例如，抗性细胞通过打开替代信号通路，如生长受体和 MAPK 信号通路来绕过被阻断的通路；尽管雌激素和细胞周期药物抑制剂，这种重新布线使癌细胞能够继续生长。通过适当的疗法针对这些获得性耐药途径可能有助于医生在未来治疗耐药性 ER+ 早期乳腺癌患者。

“这项研究的范围令人印象深刻，展示了来自多位患者的纵向样本的全面基因组分析，”未参与该研究且是转化基因组学研究所 (TGen) 副教授的 Suwon Kim 博士说，“研究结果意义重大，揭示了当单个肿瘤细胞对 CDK 抑制剂和内分泌治疗产生耐药性时，在单个肿瘤细胞中出现了替代的特定途径。研究结果为治疗乳腺癌的循证提供了新思路。”

正常乳房（左）和患有癌症的乳房（右）的 X 光照片

了解肿瘤细胞如何快速改变和重新连接信号通路，以便它们在联合新辅助癌症治疗后能够持续存活，将使科学家能够设计出针对肿瘤耐药性的新型治疗方案。

“早期 ER+ 和 PR+（孕激素受体阳性）乳腺癌通常是可以治愈的，我们需要继续沿着这条研究线来设计治疗策略，”Bild 说，“我建议在可能的情况下，临床医生继续收集乳腺癌肿瘤活检，以便我们可以在治疗过程中测量癌细胞的反应，以了解患者的肿瘤是如何产生耐药性的。此外，我们需要查看 RNA 变化，而不仅仅是 DNA 修饰，因为这些变化可更广泛地捕捉耐药机制。”

她补充说：“我感谢参与临床试验的患者，让科学家们能够继续寻找治疗这种疾病的更好方法。”