基因疗法再获突破：治疗心力衰竭，有效改善心脏功能

在全球范围内，心力衰竭是造成死亡的主要原因，因心力衰竭导致的死亡人数甚至超过所有癌症所致死亡人数的总和。目前治疗心力衰竭优异的方法是进行心脏移植，但受限于可移植心脏的数量，心力衰竭患者亟需新的替代疗法。

先前的研究表明，心力衰竭患者的Hippo 信号通路的活性会增加，Hippo 信号通路是一种可抑制转基因小鼠心肌梗塞后成熟心肌细胞增殖和更新的通路，这一通路活性的增加会抑制心脏的修复。

6月30日，贝勒医学院、得克萨斯心脏研究所的研究人员在Science Translational Medicine上发表了他们在心力衰竭基因疗法领域的研究。在心脏病发作后敲低猪心肌细胞中的 Hippo 信号通路，可使心脏组织更新并改善心脏的功能。猪心脏被认为是研究人类心脏的宝贵模型，因此这种基因疗法可能有助于治疗人类心力衰竭。

来源：Science Translational Medicine

研究团队早期在模拟人类心力衰竭的小鼠模型中关闭了 Hippo 信号通路，发现小鼠心脏恢复了泵血功能，所以研究人员想在猪心脏中探究关闭Hippo 信号通路是否也有相同的效果。

在这项研究中，他们利用AAV9基因疗法在心肌梗塞猪模型中局部敲低了边界区心肌细胞中的 Hippo 通路基因 Salvador (Sav)，Sav 编码的接头蛋白是Hippo 信号通路的核心组件，Sav 功能的丧失会适度抑制 Hippo 信号传导。

在心肌梗塞两周后，猪出现左心室收缩功能障碍时，研究人员将 AAV9-Sav-短发夹 RNA (shRNA) 或携带绿色荧光蛋白 (GFP) 的对照 AAV9 载体直接注入边界区心肌细胞。

AAV9-Sav-shRNA基因治疗对心肌梗死猪心功能的改善作用（来源：Science Translational Medicine）

注射后3个月，用高剂量AAV9-Sav-shRNA 治疗的猪心脏的射血分数（左心室收缩功能的衡量指标）提高了14.3%，心肌细胞发生分裂，而且相比于注射AAV9-GFP的猪，AAV9-Sav-shRNA 处理的猪心脏疤痕大小也发生减少。AAV9-Sav-shRNA 处理的猪心脏也显示出毛细血管密度的增加和心肌细胞倍性的降低。

心肌梗死后注射AAV9-Sav shRNA的猪心肌细胞增殖增加（来源：Science Translational Medicine）

此外，AAV9-Sav-shRNA 基因疗法具有良好的耐受性并且不会导致死亡，肝和肺组织病理检测显示没有肿瘤的形成。

论文通讯作者James Martin博士表示：“这些发现支持我们继续进行人体临床试验，这一疗法利用心脏的愈合能力促进心肌自我修复和功能的改善，是一种治疗人类心力衰竭的潜在变革疗法。”