三阴性乳腺癌新治疗进展解读，难治性患者迎来新希望！

乳腺癌是危害女性身心健康的一大恶性肿瘤，我国女性乳腺癌发病率呈逐年上升趋势。随着医学不断发展，了解乳腺癌的分型和分期，已经成为治疗的关键。

乳腺癌分型是指通过对乳房肿瘤原发灶或者淋巴结转移灶进行检测，明确相关免疫组化指标的表达情况。

其中根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的水平能够指导、判断乳腺癌分型，结合ER、PR、HER2表达水平的乳腺癌分型也是被广泛应用的临床分型。

当病理报告中，免疫组化结果提示ER、PR、HER2表达均为阴性（ER-、PR-、HER2-）时，临床即判定这种乳腺癌为三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10%～22%，多发生于40岁以下的年轻女性，还具有侵袭性强、预后差、易发生远处转移等特点。三阴性乳腺癌的病因尚不十分明确，除年龄因素，遗传、肥胖、内分泌等也被认为是三阴性乳腺癌的危险因素。

目前，以蒽环、紫杉醇类药物为代表的化疗是三阴性乳腺癌主要的全身治疗方法，手术治疗和放射治疗是局部控制三阴性乳腺癌的较好方法。众所周知，肿瘤的进展程度是决定治疗方案的关键。对于有希望接受手术治疗的患者，新辅助化疗可使肿瘤缩小，有利于提高后续手术、放疗等局部治疗的成功机会；辅助化疗是指在局部治疗后进行化疗，可以杀死残存的肿瘤细胞，减少肿瘤复发和转移的机会；而在乳腺癌患者一次治疗结束后，若出现复发、转移等情况，同样仍需要化疗进行解救治疗。但由于相关受体均不表达，可用于治疗三阴性乳腺癌的靶向药物仍相对匮乏，常用于乳腺癌的内分泌治疗和HER2靶向治疗都收效甚微。

在相关学者们的不断探索下，三阴性乳腺癌治疗迎来了柳暗花明的“又一村”。通过基因分析，相当一部分三阴性乳腺癌患者携带可减弱DNA修复能力的BRCA1/2基因突变。BRCA基因的全称为乳腺癌易感基因（BReast Cancer susceptibility gene），其本身是抑癌基因，但当突变失效会极大减弱DNA修复能力，使得细胞会更容易积累突变，从而增加患癌概率。PARP酶是一种DNA单链断裂修复的关键酶，携带BRCA1/2突变的患者对其尤为敏感，靶向药物——多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂就是专门针对这种突变进行设计的抗癌药物。

一项名为OlympiAD的Ⅲ期临床研究发布，研究结果显示，PARP抑制剂（奥拉帕利）用于BRCA1/2突变的晚期三阴性乳腺癌，奥拉帕利治疗效果优于化疗，客观缓解率（ORR）达60%；奥拉帕利还可极大降低患者疾病进展或死亡风险42%，这意味着携带BRCA1/2基因突变的晚期三阴性乳腺癌患者，有60%可以获得疾病缓解。这项研究也是真正意义上，基因检测指导下乳腺癌精准治疗的一个Ⅲ期临床研究。美国食品药品监督管理局（FDA）基于该项研究数据，批准奥拉帕利成为一个治疗携带BRCA1/2突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者的PARP抑制剂。这不仅意味着特定晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择，还有极大可能使患者获得更长的生存时间。

那么，对于可进行局部治疗的三阴性乳腺癌患者，是否可以更早在筛选后的患者人群中应用PARP抑制剂进行辅助治疗，改善疾病预后？近期公布的OlympiA研究对这一问题进行了解答。研究旨在评估PARP抑制剂（奥拉帕利）在BRCA1/2突变致病或致病变种的早期三阴性乳腺癌患者辅助治疗中的有效性和安全性。

研究发布的中位随访2.5年后进行的一次分析显示，对于复发高危、携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者，在标准治疗后加上奥拉帕利辅助强化治疗，可显著提升3年无浸润性疾病生存期（iDFS，85.9%对比77.1%）和远端无病生存期（DDFS，87.5%对比80.4%）。奥拉帕利降低患者浸润性肿瘤复发或死亡风险达到42%（HR=0.58；99.5%CI 0.41～0.82；P<0.001），远端复发或死亡相对风险下降43%（HR=0.57；99.5%CI 0.39～0.83；P<0.001）。

对于肿瘤治疗来说，总生存期（OS）是大家非常关注的指标。当前，OlympiA研究数据还没有达到预设的OS统计学显著差异水平，但奥拉帕利组患者OS获益的趋势明显，长期随访观察的数据值得期待。在治疗安全性方面，奥拉帕利也具有良好表现。治疗期间，并未发现有新增的治疗相关严重不良反应，其他以可控的血液学不良反应为主，总体耐受性良好。总之，OlympiA重新定义了乳腺癌的治疗，说明奥拉帕利有望成为早期乳腺癌一个基于基因突变的精准治疗药物，可作为这一人群的有效治疗手段。BRCA基因检测在早期乳腺癌也会因此而越发重要，并可能改变早期乳腺癌的临床实践。

近年来，PARP抑制剂在肿瘤治疗领域的应用颇受瞩目，奥拉帕利作为该类药物的“先头兵”，在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等瘤种中均有所“斩获”。

比如，对于同样危害妇女健康的杀手之一：卵巢癌，我国已经获批奥拉帕利用于铂敏感卵巢癌患者的一线维持治疗药物，并被纳入了国家医保目录。