基因疗法成功逆转神经缺陷，智力残疾儿童也能说话行走啦！

近日，发表在《自然通讯》杂志上的一篇研究再次向我们展现了基因疗法的强大，结果显示：

在罕见遗传神经性疾病患者中，创新基因疗法成功逆转神经缺陷，治疗AADC缺乏症，为那些患有无法治愈的遗传和神经退行性疾病的患者带来新希望。

发育、智力严重残疾，治疗无效怎么办?

芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)缺乏症是一种罕见的神经性遗传病，特征是AADC缺乏，导致多巴胺和5-羟色胺合成不足。

据统计，全球已报道过的AADC缺乏症儿童患者约135名，亚洲患者更多发。该病通常出现在婴儿时期，具体的发病率尚不清楚。

这些患者的中枢神经系统中缺少了能够产生多巴胺的AADC，多巴胺和5-羟色胺合成不足，导致患者出现严重的发育障碍以及肌肉无法自控而出现的运动、行为和自主症状，包括眼部危象(OGC)、睡眠障碍和情绪障碍。

OGC是本病的主要特征之一，其特点是间歇性或持续的紧张性向上强直、水平或会聚性斜眼，可持续数小时。这些患者晚期往往无法说话、进食，甚至是抬头，至少70%的患者存在中重度的运动和智力残疾。

而且，由于患儿体内AADC缺陷，也无法将左旋多巴代谢成多巴胺。因此，外源性左旋多巴治疗无效，也没有其它有效疗法。

大多数患者会经历严重的长期身体和智力残疾，并且因与疾病相关的并发症而过早死亡。

创新基因疗法，精准靶向病灶

在神经退行性疾病帕金森病的药物治疗中，使用多的是左旋多巴。它能补充患者大脑中的多巴胺数量，延缓病情。

不过，随着疾病进展，部分患者由于内源性多巴胺合成酶AADC的丢失，左旋多巴失去疗效，就需要进行其他疗法，包括植入深部脑刺激电极、细胞移植和基因治疗。

目前，大多数帕金森病患者的基因治疗主要是，利用腺相关病毒2型(AAV2)编码神经营养因子或DDC基因(hAADC)，通过直接手术将其递送至硬膜(壳核)。

原因是，壳核中表达多巴胺受体的突触后细胞转导可能提供足够的AADC活性，从而导致外源性左旋多巴的局部代谢增加，随后增加多巴胺水平。

不过，AADC缺乏症患者基因治疗的靶向区域是中脑，主要在于患儿的多巴胺能神经元及其轴突的结构更完整。

患儿症状消除，临床试验达到终点!

研究人员将表达AADC的腺相关病毒2型载体(AAV2-hAADC)输注入7例4~9岁AADC缺乏症儿童患者的中脑，验证其安全性和有效性。

结果显示：

1、在中脑的双侧黑质(SN)和腹侧被盖区(VTA)中，AAV2-hAADC的靶标率分别为98%和70%。而且，所有患者的多巴胺代谢均增加。

2、在术后第3个月，7名患者中有6人的OGC完全消除;术后一年，有6人能够正常的控制头部，4人能够独立坐位;18个月时，2名患者可以用双手支撑行走。达到了该试验的主要终点和次要终点。

值得注意的是，有研究人员表示：眼部危象是基因治疗手术后一个消失的症状，且永远不会复发。

在这项临床研究中，注射病毒载体进行定向基因治疗后，患儿的临床症状、运动功能和生活质量均得到显著改善，部分患者甚至可以控制开口说话和走路。而且，脑输注治疗的安全性良好。

未来，同样的基因治疗方法还有望用于治疗其他遗传疾病以及常见的神经退行性疾病，如帕金森症和阿尔茨海默症，改变AADC缺乏症和其它类似大脑疾病的治疗方法。