张海梁教授：复旦肿瘤团队研究填补国内空白，肾癌诊疗水平比肩国际水平

近日，由复旦大学附属肿瘤医院研究团队领衔开展的卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）的多中心、开放、单臂Ⅱ期研究成果发表在美国癌症协会（AACR）官方期刊《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research；影响因子：12.53），填补了免疫联合抗新生血管靶向治疗在中国人群晚期肾癌治疗领域的空白。该研究论文的通讯作者为叶定伟教授，共同作者为瞿元元医生和张海梁教授。《肿瘤瞭望》特邀张海梁教授对该研究进行和解读如下。

研究简介

目的：免疫检查点阻断和抗血管生成是晚期或转移性肾细胞癌（RCC）的有效治疗策略。本研究报告了卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合法米替尼（famitinib）在一项开放标签、多中心、2期临床研究RCC队列中的结果。

方法：入组患者为经组织或细胞学确诊为转移性肾细胞癌（透明细胞或以透明细胞为主的亚型）的18-75岁成人，既往未接受过抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治疗（允许接受过其他系统治疗）。给予患者卡瑞利珠单抗（200mg，静注，每3周一次）联合法米替尼（20mg，口服，每天一次）。主要终点是根据RECIST v1.1评价的客观缓解率（ORR）。

结果：共入组了38例患者，其中13例（34.2%）未接受治疗，25例（65.8%）曾接受过治疗。从入组到数据截止的中位持续时间为16.5个月（范围：6.1-20.4），23例患者获得了确认的客观疗效，ORR为60.5%（95%CI：43.4-76.0）。18例（78.3%）获得缓解者的疾病缓解仍在进行中，Kaplan Meier估计的中位持续缓解时间尚未达到（范围：1.0+ ~ 14.8+个月）。中位无进展生存期（PFS）为14.6个月（95%CI：6.2 ~ 未达到）。

初治患者的ORR为84.6%（95%CI：54.6~98.1），中位PFS未达到；经治患者的ORR为48.0%（95%CI：27.8~68.7），中位PFS为13.4个月（95%CI：4.1 ~ 未达到）。

常见的3级或4级治疗相关不良事件为蛋白尿（18.4%）、高血压（18.4%）、中性粒细胞减少（13.2%）、手足综合征（10.5%）和高甘油三酯血症（10.5%）。没有发生与治疗相关的死亡，也没有观察到新的安全信号。

结论：卡瑞利珠单抗联合法米替尼在晚期或转移性RCC患者中显示出有效且持久的抗肿瘤活性，且无论是未接受治疗的人群还是既往接受过治疗的人群。

研究者说

《肿瘤瞭望》：免疫联合治疗已经成为众多瘤种的临床试验新探索方向，您如何看待免疫治疗在肾癌领域的发展？在这项研究中，是基于什么而选择联合抗血管生成药法米替尼？

张海梁教授：在晚期肾癌治疗领域，免疫治疗是国际公认的新方法。其中，已有众多研究证实，免疫联合靶向的疗效显著优于舒尼替尼单靶治疗，免疫联合靶向治疗已经被写入多个国际指南，我国也从2019年开始就将免疫联合靶向治疗方案纳入CSCO指南中。在局限性肾癌辅助治疗领域，今年ASCO大会上报道的KEYNOTE-564研究帕博利珠单抗在术后辅助治疗中的阳性结果。因此，我们可以预见未来一些接受根治术后仍有高复发风险的患者可以通过辅助免疫治疗来降低复发、改善生存、获得治愈。据我所知，目前至少有5项同类临床试验正在进行中，期待辅助免疫治疗可以进一步改写指南。

我们这项研究选择的组合方案均是国内原创药物，包括已经上市的抗PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，另一个则是多靶点TKI法米替尼，可以阻断c-Kit、Ret、VEGFR等多种激酶，具有较强的抗血管生成作用。从机理上讲，这种多靶点阻断的药物与免疫治疗联合，可能会重塑免疫微环境，增强免疫治疗药物的效果。单独靶向治疗或免疫治疗的有效率可能只有30%左右，但两者联合起来的有效率往往超过了60%。因此我们看到很多免疫联合靶向的治疗方案都获得了1+1＞2的效果，采用这种组合方式的临床研究是非常有前景的。

《肿瘤瞭望》：这次发表在CCR的这项2期篮子研究，在研究设计、入组人群、研究结果、临床意义等方面有哪些亮点或特征，请您为我们介绍一下。

张海梁教授：这是一项多中心、开放标签的2期研究，包括晚期肾癌和晚期尿路上皮癌两个队列。这次发表在CCR的论文主要汇报晚期肾癌队列的结果。该研究取得了令人振奋的结果。

首先一个亮点是获得了非常高的有效率。这项研究在入组患者大部分（65.8%）既往接受过治疗的情况下，总体人群的ORR达到了60.5%。一般情况下，晚期肾癌二线及后线治疗的有效率比较低，而本研究中二线及后线患者的ORR达到48%，一线治疗的ORR则达到了80%以上，这也是目前国内外报道的2期试验中较高的有效率结果。

另一个亮点是填补了国内空白。以前所有涉及到靶向药物联合免疫治疗的临床试验均来自国外报道，而本研究是一个报道在中国晚期肾癌人群中免疫联合抗新生血管靶向治疗的研究，填补了国内肾癌免疫联合靶向治疗数据的空白。

由于良好的疗效数据，以及填补国内空白，所以这项研究的论文能够发表在肿瘤学国际知名期刊《临床癌症研究》（CCR）上，也说明中国原创研究、中国原创方案受到国际认可。

《肿瘤瞭望》：综合治疗和多学科协作（MDT）是目前中晚期肾癌越来越强调的治疗策略。请您介绍一下复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科在这方面做了哪些临床实践和临床研究的探索、创新，取得了怎样的成果。

张海梁教授：复旦大学附属肿瘤医院是以治疗各类肿瘤为主要任务的临床治疗和研究中心，医院目前至少成立了15个瘤种的多学科团队。以叶定伟院长为专家的泌尿肿瘤团队已成立15余年，积累了丰富的经验。其中，肾脏肿瘤的多学科诊治团队共有20多名成员，包括5名正教授，7名副教授，以及研究生和专职研究人员等其他相关人员。团队十几年来专注于早期肾癌、中晚期和晚期肾癌的综合诊治，以手术治疗为主，并融合靶向治疗、放疗、免疫治疗、冷冻治疗以及介入治疗，以期为患者带来较佳的治疗效果。

我们的多学科治疗团队在每周也会进行常规的线下和线上的多学科诊治，已累计完成2200多例的晚期肾癌多学科诊治，积累了超过8500例早中期肾癌手术经验。我们每年进行的早期根治手术超过900例，接受多学科综合治疗的晚期病人数超过500例。

在多学科团队努力下，我们中心的早期肾癌患者5年生存率已经超过了93%，而美国较好的癌症中心MSKCC的则为92.5%；我们中心的整体肾癌患者3年生存率为82.3%，5年总体生存率超过77.1%，这些数据在国内均位列前列，比国内的平均水平高出20%，与美国前列癌症中心的治疗水平不相上下。

此外，我们还开展了众多临床试验，这次报道的法米替尼联合卡瑞珠单抗的临床研究就是我们30多项肾癌临床试验中的一项。十几年来，我们中心入组临床试验的患者已超过了500人，这应该是目前国内较大的单中心人数。另外我们申请科研课题的资助金额接近3000万，10年内发表过的SCI论著累计112篇，影响因子累计超过540分，申请过十几项关于肾脏肿瘤的专利，这也是我们的一些小小的成就。

在取得丰硕科研成果的同时，叶定伟教授还担任中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员等众多学术职务，牵头成立了中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG），目前在全国已有四十多家中心加入UCOG。因此我们的队伍是非常庞大的，可以开展多中心的临床试验，从而更好的为肾癌患者服务。

张海梁教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师，博士生导师。

长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作，尤其擅长肾癌的临床和基础研究。近年来在国内外学术期刊发表SCI期刊论文40余篇，国内权威核心期刊论文20余篇。作为课题负责人主持国家科学自然基金1项，上海市自然基金面上项目2项，科技部重点研发子课题1项，作为学术骨干参与上海市科委基础研究重点项目1项和上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目1项。以第二完成人获上海市科技进步一等奖1项，教育部科技进步一等奖1项，中华医学科技奖二等奖1项，参与获得国家科技进步一等奖1项。现任中国抗癌协会泌尿微创学组副组长，上海市抗癌协会理事，《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委。