非霍奇金淋巴瘤有望迎来创新CD20靶点自体CAR-T疗法

近日，CD20靶向自体CAR-T细胞疗法MB-106治疗高危B细胞霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），在一项正在进行中的1/2期临床试验（NCT03277729）的中期数据已被选入2021年欧洲血液学会（EHA2021）在线会议的电子海报展示。

目前，CD19靶向性CAR-T细胞疗法已成为治疗复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的标准疗法，临床试验表明对其他B-NHL也有很高的疗效。然而，对于已批准的适应症的长期缓解率约为40%，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在内的毒性仍然是一个挑战。

CD20是一种存在于B细胞表面的经过商业验证的靶点，是治疗B-NHL/CLL的有效靶点，未修饰的、放射性标记的、双特异性的抗体已显示出很高的临床疗效。CD20靶向性CAR-T是一种很有前途的过继免疫疗法，有望有效治疗复发或难治性B-NHL和CLL。

MB-106是一种全人、第三代、CD20靶向CAR-T细胞疗法，含有4-1BB和CD28共刺激结构域、改良的IgG1间隔区消除了FcR结合，目前正由Mustang Bio与美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutch）合作开发。

NCT03277729是一项开放标签、剂量递增、1/2期试验，正在评估MB-106治疗复发性CD20阳性B细胞恶性肿瘤的较大耐受剂量，包括但不限于DLBCL、滤泡性淋巴瘤（FL）、MCL、CLL。次要终点包括安全性和毒性，初步的抗肿瘤活性由总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）来衡量。Fred Hutch打算招募大约30例患者。

在发布于EHA2021网站上的摘要中，Fred Hutch报道了12名接受重大细胞制造工艺改良的MB-106治疗的患者。在新的制造工艺下治疗的12名患者（9例FL、2例MCL、1例CLL）的剂量水平（“DL”）范围为3.3x10E5至1x10E7 CAR-T细胞/kg，在所有DLs中观察到临床反应，没有剂量限制性毒性。细胞因子释放综合征3例（25%）：1级2例，2级1例。只有1例患者需要使用托珠单抗（tocilizumab）和地塞米松（dexamethasone），未观察到任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

12例患者中，总缓解率（ORR）为92%（11/12）、完全缓解率（CR）为58%（7/12）。FL 9例，ORR为89%（8/9）、CR为67%（6/9）。CLL患者在第28天实现PET阴性CR以及在外周血和骨髓采用流式细胞术（10-4）无法检测到残留疾病（uMRD4）。在接受较高2个剂量水平的患者中，DL3（3.3x10E6 CAR-T细胞/kg；n=4）和DL4（1x10E7 CAR-T细胞/kg；n=1），CR率为100%（5/5）。在中位4个月的随访中，所有7名获得CR的患者仍处于缓解期。CAR-T细胞的扩增很强劲，血液中CAR+T细胞的峰值水平为122个CAR+T细胞/μl（范围0.27-2024），相当于所有CD3+细胞的19%（范围0.15-65%）。数据将在EHA2021上公布。

Mustang Bio总裁兼执行官Manuel Litchman医学博士表示：“我们很高兴将在EHA2021上提供正在进行的MB-106 1/2期试验的中期数据。迄今为止的数据表明，与以CD19为靶点的市售CAR-T细胞疗法相比，MB-106在所有剂量水平上都具有非常有利的安全性。我们期待着CD20靶向性CAR-T细胞治疗方案对复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和CLL患者的持续进展。”

非霍奇金淋巴瘤（NHL）有多种类型，包括滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞性淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、淋巴浆细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤等，这些类型合计约占NHL病例的45%。大多数类型的NHL采用现有疗法是无法治愈的，除了异基因造血干细胞移植（allo-SCT）外。在美国，每年新诊断的B细胞NHL病例超过70000例，每年有19000多例患者死于这类疾病。

CD19是CAR-T治疗的热门靶点，目前已有多款以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法获批上市，包括诺华Kymriah和吉利德Yescarta，但这些疗法的应答率并不是100%。有时患者癌细胞上会失去CD19，使得CD19 CAR-T细胞疗法不再能够靶向和摧毁癌症，这通常会导致复发。

CD20是除CD19之外的B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶点，该靶点已经过商业化产品验证，目前已有多款基于此靶点成功开发的抗体药物上市，包括rituximab、ofatumumab、obinutuzumab等。CD20是一种存在于B淋巴细胞表面的分子，在B细胞向浆细胞分化过程中起着重要作用。

B细胞恶性肿瘤的有效靶点

在临床前研究中，以CD20为靶点的CAR-T疗法与CD19 CAR-T疗法同样有效。CD20 CAR-T可为那些癌细胞不表达CD19并因此无法从CD19 CAR-T疗法中获益的淋巴瘤患者提供一种替代疗法。另一种选择是使用CD20 CAR-T疗法作为CD19 CAR-T或其他药物的联合疗法，这些药物可作用于多种癌症标志物，从而全面摧毁肿瘤。

MB-106是一种靶向CD20的自体、嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法。由Mustang Bio公司的研究合作伙伴Fred Hutch开发。Mustang Bio公司于2017年获得特有授权。MB-106已被优化作为一种第三代CAR（来源于一种全人抗体），目前正处于I/II期开放标签、剂量递增试验，治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。

除了MB-106之外，Mustang Bio公司还开发了多种用于血液恶性肿瘤（以CD123、CS1为靶点）和实体瘤（以IL13Rα2、C134 OV、HER2、PSCA为靶点）的CAR-T疗法，以及体外基因疗法（以IL2RG为靶点）。