多发性骨髓瘤免疫新疗法，抗体药物偶联物、CAR-T疗法和双特异性抗体

多发性骨髓瘤是一种发生在浆细胞的恶性血液肿瘤，发病率高居血液肿瘤第二位，仅次于淋巴瘤。该病常见于中老年人，高发年龄为50~70岁。

多发性骨髓瘤是一种很“聪明”的血液肿瘤，具有很强的异质性。在使用一种药物进行一线治疗后，骨髓瘤往往就会懂得“绕”开它，即耐药复发。每次卷土重来时，它都会变得更“强大”，但目前的治疗还比较被动。研究表明，当联合使用多种药物（通常为三种）来治疗复发性多发性骨髓瘤时，往往治疗有效期更长。不过，即便是经过多种联合疗法，肿瘤还是会进展，成为复发/难治性多发性骨髓瘤。

随着对发病机制研究的日益深入，多发性骨髓瘤治疗手段也越来越多样化，如自体造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMID）、CD38单抗特异性免疫疗法、靶向BCMA的CAR-T细胞疗法等，大大延长了MM患者的生存期。

其中，随着各种免疫疗法的引入，多发性骨髓瘤（MM）的治疗模式迅速发展。单克隆抗体药物，包括靶向CD38的达雷妥尤单抗和靶向SLAMF7的埃罗妥珠单抗（elotuzumab），还有靶向CD38的伊沙妥昔单抗（isatuximab）在新诊断和复发MM患者（无论患者是否适合ASCT）中已显示出显著的活性。

而且，自单克隆抗体问世以来，研究者开发了多种新疗法。近期，美国梅奥诊所Shaji Kumar教授回顾了MM免疫治疗新方法，其主要内容整理如下：

抗体药物偶联物

抗体药物偶联物的代表药物为belantamab mafodotin。该药物是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的单克隆抗体。在既往经过多线治疗的患者中，包括对蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMID）和单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）无效的患者，使用belantamab mafodotin单药治疗的有效率>30%。目前，该药与标准治疗药物联合用于治疗一线和复发患者的研究正在进行中。此外，其他几种靶向BCMA药物正在进行临床研究。

CAR-T细胞治疗

CAR-T细胞治疗对多种不同的疾病类型都有效，在MM中，以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗显示出显著疗效。Idecabtagene vicleucel（bb2121）是首批在MM大型临床研究中被评估的CAR-T细胞疗法之一，而且其初步结果显示出非常高的有效率，即使是在已经对现有药物（如IMID、PI和单克隆抗体）无效的难治性疾病患者中也是如此。在Ⅱ期KarMMa研究中，idecabtagene vicleucel对73%的既往经过多线治疗、复发/难治性MM患者有效；所有测试剂量的平均无进展生存期（PFS）为8.8个月，较高测试剂量（450×106CAR-T细胞）的PFS为12.1个月。此外，获得CR或严格意义的CR患者的中位缓解持续时间（DOR）为20.2个月。

此外，靶向BCMA CAR-T细胞疗法JNJ-4528在CARTITUDE-1研究中显示出显著疗效和深度缓解，包括MRD阴性和持久缓解；靶向BCMA CAR-T细胞orvacabtagene autoleucel在EVOLVE研究中也表现出了显著活性和持久的深度缓解。

细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是CAR-T细胞治疗的常见不良反应，与靶点或肿瘤类型无关。在临床研究中，大多数CRS事件为1级或2级，只有极少数患者为≥3级，大多数CRS可以通过托珠单抗（tocilizumab）和其他标准方法进行治疗。大多数神经毒性事件可控可管理。

CAR-T细胞治疗的一个缺点是制备时间较长。患者必须首先进行单采收集T细胞，经过3-4周的等待，制备的CAR-T细胞才能重新输注。此外，尽管CAR-T细胞治疗对许多患者有效，但有些患者的缓解并不持久，而且许多患者虽然获得了深度缓解，但仍会复发。以上两个问题也许可以通过将CAR-T细胞疗法引入早期治疗来克服。评估CAR-T细胞用于既往治疗≤2线患者以及新诊断高危患者的Ⅲ期研究正在进行中。

有研究者试图通过使用异基因CAR-T细胞来免除长时间的单采和制备过程。例如，异基因CAR-T细胞ALLO-715（靶向BCMA）和ALLO-647（靶向CD52）的UNIVERSAL研究的I期数据相当令人鼓舞。

双特异性抗体

双特异性抗体是重要的一类双靶点药物，可招募T细胞接近肿瘤细胞，起到介导T细胞杀伤肿瘤细胞的作用。一个双特异性抗体AMG?402对复发/难治性MM有显著疗效。其他几种双特异性抗体也已进入临床研究。相关研究数据显示，CC-93269和teclistamab对既往经过多线治疗患者有效。