研究发现长期暴露于砷或与2型糖尿病等人类慢性疾病直接相关

NRF2是一种能调节细胞氧化还原和代谢平衡的转录因子，其在人类疾病发生过程中扮演着双重角色，众所周知，典型的间歇性NRF2的激活能保护机体抵御糖尿病所诱导的组织损伤，但对于糖尿病中长期的非典型NRF2的激活所产生的效应，研究人员却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Metabolism上题为“Non-canonical NRF2 activation promotes a pro-diabetic shift in hepatic glucose metabolism”的研究报告中，来自亚利桑那大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型的生物学机制或能将长期暴露于砷与诸如癌症和2型糖尿病等疾病之间联系起来，相关研究发现或能帮助产生开发新型药物的潜在靶点。

据美国CDC数据显示，有超过3400万美国人都患有糖尿病，其中大约90%-95%的患者都患有2型糖尿病，一种主要的风险因素就是环境毒物的暴露，尤其是慢性砷暴露，如今其已经被证明会影响机体胰岛素的产生和敏感性、血糖水平、脂质特性，这些都是糖尿病开端和进展的常见特征。

由于砷是一种在土壤中存在的天然金属化合物，如今其成为了全球饮用水中重要的污染物之一，尤其是当摄入的砷达到不安全的水平时，砷几乎存在于亚利桑那州的所有地下水水源中，尤其是在农村地区，再加上职业性接触，比如采矿等；全球目前有超过1.6亿人都暴露于砷污染之中。

这篇研究报告中，研究人员通过研究解开了慢性砷暴露导致胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受（糖尿病进展的两种关键特征）的一种新型生物学机制。研究人员分析了砷暴露对机体核因子-红细胞2相关因子（NRF2）激活的影响效应，NRF2是特殊蛋白，其在维持机体细胞平衡中发挥着重要作用，尤其是在氧化压力状况下，即当体内的游离氧自由基和抗氧化剂不平衡时。

诸如烟草烟雾、辐射、高糖高脂肪饮食、酒精和环境毒素等所引发的长期机体氧化性压力或会导致人类一系列慢性疾病的发生，包括癌症、糖尿病和神经变性疾病。NRF2是机体抵御氧化性压力的主要调节子，当机体进入氧化性压力状态时，NRF2就会被激活，此时细胞保护性的过程就会开始，而当细胞平衡状态被恢复时，NRF2的水平就会恢复正常状态。

NRF2糖尿病发生的非典型模型

图片来源：Pengfei Liu，et al. Molecular Metabolism (2021). DOI:10.1016/j.molmet.2021.101243

研究者Zhang及其同事发现，砷的暴露会导致NRF2的激活延长以及失控，此前这被认为是癌症进展以及患者对抗癌疗法耐受的主要驱动因素。而本文研究中，研究者发现，砷的暴露会导致机体葡萄糖不耐受以及胰岛素敏感性的下降；尤其是，慢性砷暴露所导致的NRF2激活的延长会导致控制氨基酸、脂肪酸、碳水化合物、脂质和药物代谢的通路发生转变。

本文研究结果表明，应对砷暴露所导致的长时间NRF2激活会增加肝脏中葡萄糖的产生并将葡萄糖释放到血液中，这或许就代表了系统性血糖变化的一个关键驱动因素；研究者希望本文研究能作为后期研究毒物所驱动的糖尿病发生的基础，他们的目标就是开发出有效的预防或干预性措施来治疗暴露于砷的人群。综上，本文研究结果表明，NRF2和p62或许对于砷所介导的机体胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受必不可少，从而就解释了长时间NRF2激活在砷所致糖尿病发病过程中的一种促糖尿病角色。