【Nature子刊】治疗白血病的新方法！_血液病

以色列巴伊兰（Bar-Ilan）大学的研究人员揭示了一种对抗血液癌症的新型治疗方法是由Mina and Everard Goodman生命科学学院的Mira Barda-Saad教授及其研究团队开发的，涉及攻击细胞骨架蛋白WASp，该蛋白在活跃的血液癌细胞中具有独特的结构。

为了实行其恶性功能，癌细胞依赖于在细胞骨架中起关键作用的蛋白质——肌动蛋白。恶性细胞需要肌动蛋白的活性、增殖、迁移和侵袭。WASp蛋白控制肌动蛋白的活性和结构。Bar-Ilan团队专注于破坏恶性细胞中的WASp，并证明WASp的降解有助于抑制和破坏这些恶性细胞。他们的研究近期发表在《Nature Communications》杂志上，题为“Targeting the actin nucleation promoting factor WASp provides a therapeutic approach for hematopoietic malignancies”。

迄今为止，尚未完全了解WASp在癌症中的参与情况，但已知其在癌细胞中以独特的“开放”结构被发现，可对其进行识别和操纵。诱导“开放”WASp的降解可以破坏主要的恶性细胞，而不威胁健康细胞，甚至可以用于治疗大多数类型的血液系统癌症。

为了破坏恶性细胞的细胞骨架，研究团队进行了筛选，以确定在其“开放”结构条件下降解WASp化合物的SMCs（小分子化合物）。为了识别小分子化合物，他们使用了生物聚合技术，该技术将生物学与各种工程技术结合在一起，在本例中是人工智能和机器学习。通过使用由Bar-Ilan的Yanai Ofran教授开发的设备，在Barda-Saad教授的实验室中鉴别出小分子物质，其实际上能够损伤癌细胞，同时不会对健康细胞造成太大的危害。研究人员在实验室实验中使用取自实际患者的细胞，与以色列Sheba医院以及携带人类血癌的小鼠模型合作，证明了使用小分子化合物抑制增殖和破坏恶性细胞的功效。

WASp蛋白与另一种蛋白WIP相互作用，WIP与被称为“识别位点”的特定点结合，保护其不被降解。小分子化合物结合到识别位点上，阻止两种蛋白结合在一起，从而促进WASp降解，而WIP不再保护WASp。Barda-Saad教授说：“当我们在2014年发表在《Science Signaling》杂志上的一项研究中发现WASp保护过程时，我的实验室就产生了这个想法。这项初步研究促使开发了一种新的治疗策略。”

这项研究自2015年以来一直在以色列创新局的资助下进行，可能为治疗尚未发现的血液系统癌症类型提供一种缓解。WASp的主要靶标是破坏血液癌细胞的细胞骨架，可替代治疗（如化疗）和其他生物治疗，由于其非特异性，不仅破坏癌细胞，而且破坏体内的其他细胞，或导致癌细胞对治疗产生耐药性。

在Barda-Saad教授的实验室中也鉴定了WASp降解位点的先前知识，使研究人员能够定义结合位点的各种性质，并使他们能够预测与WASp和WIP蛋白之间相间结合的小分子化合物类型，并将其分离。该研究团队使用机器学习来预测WASp与其环境的相互作用，并确定不会阻断WASp降解位点的分子。一旦发现这些分子，研究人员就通过细胞培养物的分子和生化实验工作，以及随后以携带人类血癌的小鼠模型来验证其活性。

Barda-Saad教授指出，小分子化合物已经用于各种医学目的，其可以通过血液系统或通过摄入给予患者。这种新治疗策略安全性的一个指标是WASp在正常血细胞中的结构：与在恶性血细胞中发现的开放结构相比，它是一种“封闭”结构，可阻止小分子化合物结合识别位点。因此，理论上讲，使用小分子化合物不会造成任何重大风险。尽管如此，正如任何药物的标准程序一样，该概念必须经过临床前和临床安全性试验，这是可以理解的。这项研究主要集中在非霍奇金淋巴瘤，但是由于其他类型的血液癌症也表达靶蛋白（靶蛋白不在非血细胞的细胞中表达），因此很可能对其也有效。

对于Barda-Saad教授来说，开发这种新的治疗策略不仅仅是一项科学成就。她说：“在魏茨曼（Weizmann）研究所的博士和博士后研究期间，以及后来在美国马里兰州的美国国立卫生研究院（NIH），我进行了多年的基础研究。在我的家族中发现的几例癌症病例使我采取了一种应用方法——我如何利用基础知识并使用它来制定治疗策略。该过程非常冗长，因为它需要深入了解细胞如何工作以及癌细胞与正常细胞有何不同？它们可以被利用的弱点是什么？在这项研究中，我们使用了我们获得的大量知识，设计了一个可应用的策略。”