“不限癌种”疗法！礼来RET抑制剂在中国申报上市

今日（11月9日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示显示，礼来（Eli Lilly and Company）在中国提交了selpercatinib胶囊的上市申请，并获得受理。Selpercatinib（LOXO-292）是一款RET抑制剂，是礼来公司通过约80亿美元收购Loxo Oncology所得。该药已于2020年在美国获批上市，是一个获批专门用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准疗法。

截图来源：CDE官网

RET基因变异包括基因融合和激活性点突变，它们可以导致RET信号通路过度激活，细胞生长不受控制。由于RET致癌基因存在于肺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺癌、直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症中，它已成为了“不限癌种”疗法的重要信号通路之一。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，因此这些癌症对RET抑制剂非常敏感。

Selpercatinib是一款高度特异性、强力口服RET抑制剂，它不但可以抑制天然RET信号通路，也可以抑制可能出现的获得性抗性。2020年5月，FDA批准selpercatinib上市，治疗携带RET基因融合或者突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、髓样甲状腺癌和甲状腺癌患者。

在中国，selpercatinib已获批开展多项临床试验。根据药物临床试验登记与信息公示平台，selpercatinib正在中国患者中开展多项研究，其中包括两项随机、开放的国际多中心3期临床试验：①一项在晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者中开展，旨在比较selpercatinib与培美曲塞+铂类化疗联合或不联合帕博利珠单抗治疗这类患者的有效性和安全性；②另一项在RET突变型甲状腺髓样癌患者中开展，旨在比较selpercatinib与卡博替尼或凡德他尼治疗这类患者的安全性和有效性。

2020年8月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了支持selpercatinib在美国获批的1/2期注册临床试验结果。Selpercatinib治疗RET基因融合阳性NSCLC的研究显示：在未经治疗的患者中，85%的患者达到部分缓解，10%的患者疾病稳定，治疗6个月时，仍有90%的患者对疗法有持续响应。在既往接受过治疗的患者中：2%的患者出现完全缓解，62%的患者部分缓解，29%的患者疾病稳定；中位持续缓解时间为17.5个月，在中位随访时间12个月时，有63%的患者仍然处于缓解状态；中位无进展生存期（PFS）为16.5个月。

Selpercatinib治疗甲状腺癌的1/2期临床研究数据显示：在55名此前接受过治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为69%，一年无进展生存率为82%；在88名此前未接受治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为73%，一年无进展生存率为92%；在19名接受过治疗的RET融合甲状腺癌患者中，客观缓解率为79%，一年无进展生存率为64%。

公开资料显示，RET基因融合出现在约2%的非小细胞肺癌患者中，约10-20%的甲状腺癌，以及少数其它癌症类型中。激活性RET点突变出现在约60%的髓样甲状腺癌患者中。