一次给药，降压持续超半年！高血压患者有望摆脱每天服药烦恼

近日，在研创新RNAi疗法Zilebesiran在治疗高血压的一项临床试验中取得积极结果，数据惊艳。

结果显示：单剂量Zilebesiran能持续降低血清血管紧张素原和血压超6个月，有望每季度或每两年给药一次;而与厄贝沙坦联合用药可进一步降低血压，且无肾毒性信号。

01/ 心血管疾病的高危因素——高血压

目前，全世界超10亿人患有高血压。高血压是一种复杂的多因素疾病，大多数主要指南在临床上将其定义为收缩压(SBP)高于140mmHg/舒张压(DBP)高于90mmHg。

高血压是全球心血管疾病的主要原因，包括心脏病发作、中风和慢性肾病，同时也是过早死亡的主要危险因素。

尽管目前有很多种治疗高血压的疗法，但由于患者每日口服药物的依从率低以及每日的高峰和低谷效应，导致血压控制不佳，增加了中风、心脏病发作的风险。

在药物依从性差、难治性和顽固性高血压，以及高心血管风险的患者中，仍需要更好的疗法来帮助稳定控压。

02/ 创新RNAi疗法：Zilebesiran

Zilebesiran(ALN-AGT)，是一种靶向肝表达血管紧张素原(AGT)的在研皮下注射RNAi疗法，用于治疗高血压。

AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的较上游前体，RAAS是一种级联反应，在血压调节中发挥其抑制作用，可以降低高血压。

Zilebesiran可以抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持续减少，并导致血管收缩剂血管紧张素(Ang)II的持续降低。而且，利用专有共轭技术，Zilebesiran可以皮下给药。

03/ 患者血压持续降低，可维持半年!

1期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量(SD)和活性对照药对照的多剂量(MD)试验，旨在评估Zilebesiran在原发性高血压患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。

该研究主要分四个部分进行，包括单次递增剂量、控制盐摄入量、与对照组厄贝沙坦比较以及联用。

在单次递增剂量研究中，84名高血压患者按照2：1的比例随机接受单剂量Zilebesiran或安慰剂治疗，治疗组每个剂量队列n=12，较大剂量为800mg。

发表在2021年美国心脏协会(AHA)科学会议上的结果显示：

◆ 接受单剂量≥100mg Zilebesiran治疗的患者从第3周开始血清血管紧张素原(AGT)降低≥90%，并持续到第12周;在800mg剂量队列中，这一疗效持续维持了六个月。

◆ 此外，通过动态血压监测(ABPM)评估，患者的血压与AGT一样，具有剂量依赖性降低;

◆ 接受单次剂量≥200mg的Zilebesiran的患者，第8周观察到24h收缩压平均降低>10mmHg，血压的降低具有临床意义，且日间和夜间血压均持续降低，并维持了6个月;

◆ 接受单次剂量≥800mg的Zilebesiran的患者，在第6个月观察到24h收缩压平均降低>20mmHg;舒张压也同样所有改善。

而正在进行的第一阶段研究的其他部分评估了Zilebesiran在低盐摄入期间或与口服肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)厄贝沙坦联用时的安全性和耐受性。

在控制盐饮食队列中，12名患者以2:1的比例随机接受800mg的Zilebesiran或安慰剂。

所有低盐饮食患者，在未接受Zilebesiran治疗的情况下，观察到24h平均SBP/DBP降低，在转换为高盐饮食后出现逆转。

而接受Zilebesiran治疗的患者，低盐饮食引起的血压变化比安慰剂组更显著，且没有发生低血压事件，表明这种标准干预措施可用于治疗潜在的低血压不良事件。

此外，10名接受单剂量800mg Zilebesiran+厄贝沙坦治疗的患者，24h平均SBP/DBP再降低6.4/3.2mmHg，血清肌酐或钾没有临床显着变化。

在研究的各个队列中，Zilebesiran总体耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或研究中断。

根据这一初步疗效和安全性结果，Zilebesiran将在更大的临床研究中进行进一步评估，包括两项2期KARDIA研究，这些研究正在评估Zilebesiran作为单一疗法以及与标准降压药联用时的疗效。

这些研究让我们看到了Zilebesiran在控制血压方面的良好疗效以及持久性。未来，高血压患者有望摆脱每日服药的烦恼，迎来每半年一次或者更久给药间隔的长效创新RNAi疗法。