罕见儿童癫痫新药！Fintepla(芬氟拉明口服液)在美欧申请新适应症

Zogenix是一家致力于开发罕见病治疗药物的制药公司。近日，该公司宣布，已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Fintepla（fenfluramine，芬氟拉明）口服溶液的II类变更申请：用于治疗与Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫发作，这是一种高度抗药性的儿童期发作癫痫。如果获得批准，该申请将把Fintepla在欧洲的应用扩大至LGS治疗。

2021年11月，美国食品和药物管理局（FDA）受理了Fintepla的补充新药申请（sNDA）并授予了优先审查：用于治疗与LGS相关的癫痫发作。

在美国和欧盟，Fintepla于2020年6月和12月获得批准：用于年龄≥2岁的患者，治疗与Dravet综合征（DS）相关的癫痫发作。此前，Fintepla已被美国FDA授予治疗LGS和DS的突破性药物资格（BTD）。

LGS和DS是2种罕见且往往是灾难性的儿童期发作癫痫，具有发病年龄早、发作类型多样、发作频率高、严重损害智力、难以治疗等特点。

Fintepla是一种液体制剂的低剂量芬氟拉明，可通过调节血清素受体和sigma-1受体活性来降低癫痫发作频率（见参考文献：Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors）。

LGS是一种罕见且严重的癫痫，几乎所有的患者都有高度的治疗抵抗和终生癫痫发作。因此，频繁的跌倒和受伤，以及认知障碍，限制了患者和照料者的生活质量，即使在目前的治疗方案下也是如此。来自安慰剂对照3期Study 1601研究研究的结果表明，Fintepla治疗能够显著降低癫痫发作频率（主要终点）、显著降低跌倒发作频率（关键次要终点），并具有良好的安全性和耐受性。如果获得批准，Fintepla为这些患者及有需要的家庭提供一个重要的新治疗选择。

芬氟拉明-分子结构式

Fintepla治疗LGS相关癫痫发作的新适应症申请，基于Study 1601研究的数据。这是一项多中心全球性LGS试验，分为2部分：第一部分是一项双盲、安慰剂对照研究，评估Fintepla加入患者当前抗癫痫方案的安全性、耐受性和疗效。该研究入组了263例年龄在2-35岁的患者，这些患者尽管接受了一种或多种抗癫痫药物（AED）治疗但病情不受控制。研究中，患者随机分为三组：Fintepla（0.7mg/kg/天，较大日剂量26mg；n=87）、Fintepla（0.2mg/kg/天，n=89）、安慰剂（n=87）。

入组患者的中位年龄为13岁、29%为≥18岁，服用1-4种AED，之前平均尝试或停用过7种其他AED。各组中位基线跌倒发作频率为每月77次发作。在建立4周的基线跌倒发作频率后，随机化患者在2周的滴定期内滴定其剂量，然后是12周的固定剂量维持期。完成第1部分的患者有资格进入临床试验的第2部分，这是一项持续12个月的开放标签扩展研究，旨在评估Fintepla的长期安全性、耐受性和有效性。

结果显示，该研究达到了主要终点：根据基线检查与滴定和维持治疗期的变化，Fintepla 0.7mg/kg/天剂量在降低跌倒发作（drop seizures）频率方面优于安慰剂（每月跌倒发作频率相对基线减少的中位数变化：26.5% vs 7.8%，p=0.0012），数据具有高度统计学意义。使用参数分析，Fintepla（0.7mg/kg/天）治疗组每月平均跌倒发作频率与安慰剂组相比减少26.5%（p=0.0034）。此外，Fintepla（0.7mg/kg/天）与安慰剂相比在关键次要疗效指标方面也显示出统计学上的显著改善，包括跌倒发作频率具有临床意义下降（≥50%）的患者比例（25.3% vs 10.3%，p=0.0165）、临床总体改善评分（CGI-I）相对基线表现出改善的患者比例（48.8% vs 33.8%，p=0.0567）、CGI-I相对基线表现出大幅改善的患者比例（26.3% vs 6.3%，p=0.0007）。

该研究的另一个次要终点方面：Fintepla低剂量（0.2mg/kg/天）使基线至治疗期间每月跌倒发作频率降低13.2%，但与安慰剂相比这种变化没有达到统计学意义（p=0.0915）。研究中，Fintepla的总体耐受性良好，不良事件与该公司先前两项Dravet综合征III期研究中观察到的一致。