“凤凰”重生！弥漫性大B细胞淋巴瘤基于基因型的治疗

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的淋巴瘤亚型，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%~40%，具有高度异质性。根据基因表达谱（GFP）分析并参照细胞起源（COO），可以将DLBCL分为三个类型：生发中心B细胞样（GCB）、活化B细胞样（ABC）、第三型DLBCL。

目前，R-CHOP方案（利妥昔单抗，环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗方案。但是，仍有~40%的患者会出现初治耐药/难治/复发，尤以ABC亚型预后较差 [1]。近20年来，科学家们不断尝试和探索，却仍未有优效于R-CHOP方案的依据。

研究显示，B细胞抗原识别受体（BCR）信号途径的持续激活，在淋巴系统肿瘤细胞的增殖和生存中起关键作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号传导过程的中心介导体，是B细胞正常发育过程所必须的。激活BTK途径，能增强淋巴细胞的增殖和生存。Ibrutinib，是一个针对BTK的抑制剂，通过抑制BTK的自我磷酸化，阻断B细胞激活和BCR下游信号途径，从而发挥治疗作用 [2]。

前期研究发现，ibrutinib在复发/难治性DLBCL中显示出良好的临床疗效，且在ABC亚型中的疗效较GCB亚型更好，这可能与ABC亚型中BCR信号通路的持续激活有关。因此，领域内对ibrutinib的一线应用前景抱有较高的期待。

失落的“凤凰”

Phoenix（凤凰）研究，是一项双盲III期临床试验，旨在评估ibrutinib联合R-CHOP方案在初治非GCB DLBCL患者中的疗效，研究结果于2019年3月正式发表在JCO杂志 [3]。患者按1:1随机分为两组，ibrutinib联合R-CHOP组和安慰剂联合R-CHOP组。主要终点包括ITT人群和ABC亚型人群的无事件生存（EFS）；次要终点包括PFS、OS和安全性。

试验共纳入838名患者，随机分为两组，75.9%的患者是ABC亚型。研究结果未达到主要终点。ibrutinib联合R-CHOP在ITT人群（HR=0.934，P=0.5906）和ABC亚型人群（HR=0.949，P=0.7311）中均未能延长EFS。

ITT人群中，研究者评估的EFS. 图片来自：J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.

预先计划分析显示，治疗与年龄之间存在显著的相互作用。对于年龄＜60岁的患者，ibrutinib联合R-CHOP能显著改善EFS（HR=0.579，P=0.0099）、PFS（HR=0.556）和OS（HR= 0.330，P=0.0013），轻度增加了不良事件发生率（35.7% vs 28.6%），两个治疗组间接受至少6个周期R-CHOP方案的患者比例相似。

年龄＜60岁的患者，研究者评估的EFS. 图片来自：J Clin Oncol. 2019; 37(15): 1285-1295.

而年龄≥60岁患者中，ibrutinib联合R-CHOP有较差的EFS、PFS和OS，明显增加了严重不良事件发生率（63.4% vs 38.2%），并降低了可接受至少6个周期R-CHOP方案的患者比例（73.7% vs 88.8%）。

DLBCL基因分型的不断完善

现有研究提示，根据基因表达谱（GFP）的COO分型，不能完全解释DLBCL靶向治疗的疗效差异。除了Phoenix研究外，RUBUST研究（来那度胺联合R-CHOP方案）也未达到研究终点。这可能是因为COO分型是基于GFP的分型，而不是包含肿瘤发病机制驱动基因的遗传学分型。

2018年，美国国家癌症研究中心（NCI）的Schmitz等提出，将DLBCL患者的基因扩增、突变、拷贝数异常改变、染色体重组等基因异常改变来综合分析，进行新的分子分型，又称“四分型”，包括：MCD型、BN2型、N1型、EZB型 [4]。这四种亚型的细胞起源和对靶向治疗的反应存在差异：MCD型和N1型主要为ABC起源，预后较差；EZB型主要为GCB起源，预后较好。

各分子分型所占的比例. 图片来自：N Engl J Med. 2018; 378(15): 1396-1407.

后续研究发现，“四分型”仅能涵盖不到50%的病例。因此，2020年在“四分型”的基础上进一步提出了“七分型”（ LymphGen法），可涵盖更高比例的患者（63%），增加了A53型和ST2型，并将EZB型进一步分为MYC正常/异常两种亚型 [5]。这为DLBCL的精准治疗提供了新的方向。

DLBCL“七分型”基因特征和预后情况. 图片来自：Cancer Cell. 2020; 37(4): 551-568.

精准划分人群，“凤凰”重生

上文已经说到，Phoenix研究结果显示，在非GCB DLBCL的年轻患者（≤60岁）中，ibrutinib联合R-CHOP方案可带来生存获益，但是这种获益的分子基础尚不清楚。

科学家们将Phoenix研究患者的组织标本进行了进一步分析，分为3个亚型：MCD、BN2、N1。具体结果于2021年12月13日作为封面研究正式发表在Cancer Cell杂志 [6]。MCD和N1亚型患者（年龄≤60岁），接受ibrutinib联合R-CHOP治疗的3年EFS为100%，而仅接受R-CHOP方案者的EFS明显较差，分别为42.9%和50%。

MCD、BN2、N1亚型的EFS. 图片来自：Cancer Cell. 2021; 39(12): 1643-1653.

研究者在讨论部分中提到，年龄对ibrutinib疗效的影响，可能是次要的，而不是主要的，这种相关性可以看作一个子集分析。研究中观察到ibrutinib在年轻患者特定分型中的获益较为显著，并有生物学基础理论来支持。由于标本的限制，这项研究未能评估A53等基因型。因此，ibrutinib的获益可能不限于MCD和N1这两个亚型。

根据现有研究，COO分型已经不能满足临床需要。Phoenix结果为临床治疗带来启示，基于新的基因分子分型的治疗是未来发展方向。但是，测序费用高、数据分析复杂等原因也限制了临床的实际应用。期待未来能进一步完善并规范测序平台，为临床诊疗以及患者带来切实帮助。