新洞察！重组腺病毒介导的PTEN有望开发治疗前列腺癌新药物

前列腺癌(PCa)是46个国家中第二常见的癌症，也是男性癌症相关死亡的第二大原因。针对不同靶点的药物已经被开发出来用于治疗前列腺癌，包括紫杉醇-T、阿比特龙、苯扎鲁胺和多西紫杉醇。然而，这些药物并不能完全抑制肿瘤细胞的生长和转移，PCa复发是有效治疗PCa的主要挑战。

PCa的有效治疗尚需进一步研究，已有研究报道磷酸酶和张力素同源物(PTEN)及其下游靶点细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B(CDKN1B)在PCajinri 细胞中的表达较正常细胞明显下调。因此，调控PTEN和CDKN1B的表达可能是治疗PCa的一种有前途的治疗方法。

近日，四川大学研究者在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上发表了题为“rAAV-delivered PTEN therapeutics for prostate cancer”的文章，该研究揭示了PTEN在抑制PCa进展中的作用，其次，研究者利用转基因小鼠模型和异种移植模型探讨了基于重组腺病毒(rAAV)的体内基因传递的治疗效果。本研究结果为rAAV基因治疗前列腺癌的临床应用提供了重要依据。

为了确定PTEN在PCa组织中的表达模式，研究者首先利用cBio癌症基因组门户网站(cBioPortal)的癌症基因组图谱(TCGA)数据分析了PTEN的改变频率。研究者发现PTEN和CDKN1B在前列腺癌患者和转基因小鼠前列腺癌(TRAMP)小鼠的标本中均有表达。

随后研究者通过伤口愈合实验和流式细胞术分析PTEN对PCa细胞迁移、凋亡和细胞周期的影响。研究者还评估了在前列腺内和瘤内注射表达PTEN或CDKN1B的重组腺相关病毒(rAAV) 9到TRAMP小鼠（前列腺癌模型小鼠）和皮下移植瘤小鼠模型中抑制PCa进展的能力。

PTEN和CDKN1B在人和小鼠前列腺癌组织中的表达均显著下调，且CDKN1B的表达与PTEN的表达呈正相关。PTEN过表达通过降低细胞周期素D1(Ccnd1)的表达，增加CDKN1B的表达，显著抑制了PCa细胞的迁移和细胞周期进程，促进了细胞凋亡。

重要的是，rAAV9.PTEN或rAAV9.CdKn1b通过调节下游基因的表达，延长了TRAMP小鼠的寿命，并抑制了肿瘤移植瘤的生长速度。

PTEN和CDKN1b通过减轻肿瘤形成提高存活率

综上所述，本研究揭示了PTEN及其下游基因CDKN1B在人和小鼠前列腺癌组织中的表达明显低于对照样本；当这些基因在体外和体内表达时，通过促进细胞凋亡和诱导细胞周期阻滞，有效地抑制了前列腺癌的进展。该研究结果为临床医生和患者提供了一个重要的选择。