新发现！METTL14介导的CircORC5 M6A修饰抑制胃癌进展

虽然胃癌(GC)的发病率和死亡率在世界范围内呈下降趋势，但在我国胃癌仍是癌症相关死亡的第三大原因。近几十年来，胃癌的治疗取得了很大的进展，包括内镜切除、靶向治疗和免疫治疗。但是由于肿瘤的侵袭和转移，晚期患者的预后仍然很差。因此，了解肿瘤发生的分子机制对胃癌的早期诊断和治疗具有重要意义。

N6甲基腺苷(m6A) RNA甲基化和环状RNA (circRNAs)已被证明在包括胃癌(GC)在内的多种恶性肿瘤中发挥重要作用。然而，关于circRNA的m6A修饰如何促进GC进展的仍不清楚。

近日，上海交通大学附属第六人民医院的研究者们在“Molecular Cancer”杂志上发表了题为“METTL14-mediated m6A modification of circORC5 suppresses gastric cancer progression by regulating miR-30c-2-3p/AKT1S1 axis《METTL14介导的CircORC5 M6A修饰通过调节miR-30c-2-3p/AKT1S1轴抑制胃癌进展》”的文章，在本研究中，研究者发现RNA甲基化转移酶(METTL14)通过调控circORC5/miR-30c-2-3p轴抑制胃癌的生长和侵袭，并可能为胃癌提供一个潜在的治疗靶点。

在本研究中，研究者通过Western blot、免疫组化和公开数据集评估胃癌患者METTL14表达与临床病理特征和预后的关系。另外研究者通过体外和体内功能实验研究METTL14在胃癌中的作用。

进一步，研究者利用m6A环状RNA外延基因组芯片鉴定METTL14介导的环状RNA m6A修饰，并通过甲基化RNA免疫沉淀(Me RIP)、RT-qPCR和GC细胞拯救实验验证。RT-qPCR和Western blot检测METTL14和(或)circORC5对miR-30c-2-3p介导的AKT1基板1(AKT1S1)和 (真核翻译起始因子4B) EIF4B的影响。

研究者发现METTL14在胃癌组织样本中下调，其低表达可作为胃癌患者生存不良的预后因素。体外和体内METTL14的异位表达显著抑制GC细胞的生长和侵袭，而下调METTL14则具有相反的作用。机制方面，m6A circRNA转录组芯片RIP识别出circORC5为METTL14的下游靶点。

另外，METTL14的沉默降低了circORC5的m6A水平，但增加了circORC5的表达。此外，circORC5可以海绵覆盖miR-30c-2-3p，逆转METTL14引起miR-30c-2-3p上调，AKT1S1和EIF4B下调。此外，CircORC5与miR-30c-2-3p呈负相关，提示胃癌的存活率较低。

GC中METTL14机制的示意图表示

综上所述，该研究结果表明，METTL14表达下调与胃癌患者的生存不良有关，METTL14介导的m6A修饰的CircORC5通过调节miR-30c-2-3p/AKT1S1轴抑制胃癌细胞的生长和侵袭，可能为胃癌提供一个有前途的预后因子。