中美科学家联手揭示女性为何更容易患上阿尔茨海默病

流行病学研究已表明女性患阿尔茨海默病（AD）的可能性是男性的两倍，但这种现象的原因一直不清楚。如今，在一项新的研究中，来自中国科学院深圳先进技术研究院、武汉大学人民医院、美国西奈山伊坎医学院和埃默里大学医学院等研究机构的研究人员为这个困惑人类几十年的谜团提供了明确的答案。相关研究结果于2022年3月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease”。论文通讯作者为中国科学院深圳先进技术研究院的Keqiang Ye教授和西奈山伊坎医学院的Mone Zaidi教授。

综合他们之前的研究，Ye教授及其团队建立了C/EBPβ/AEP途径是驱动神经退行性疾病发病的核心因素这一理论。Ye教授说，“基于这一理论，我们的团队寻找了在更年期发生剧烈变化的雌性激素，并测试了哪种激素能选择性地激活C/EBPβ/AEP途径。”

Ye教授团队如今确定了促卵泡激素（follicle-stimulating hormone, FSH）是女性患阿尔茨海默病的主要致病因素。Mone教授说，“在更年期，FSH的血清浓度强烈增加，与神经元上的同源FSH受体结合并激活C/EBPβ/AEP途径。这导致了Aβ和Tau的病变，进而引起了AD产生。”

FSHR激活触发淀粉样蛋白积累

这些作者采用了不同的方法来证明这一发现。他们利用切除卵巢的小鼠，用抗FSH抗体阻断FSH并使C/EBPβ/AEP途径失活。他们还剔除了神经元中的FSH受体（FSH receptor, FSHR）表达，以消除FSH与海马体中FSHR的结合。这两种方法都缓解了病理变化和认知功能障碍。此外，敲除AD小鼠模型中的C/EBPβ也减少了AD病变。除了对雌性小鼠进行研究，这些作者还向雄性小鼠注射FSH，发现FSH促进了AD病变。

所有这些发现表明，绝经后增加的FSH与神经元中的FSHR结合，并激活C/EBPβ/AEP途径，这在引发AD病变方面起着重要作用。

在不久的将来，这些作者将重点剖析ApoE4和FSH等特定风险基因之间的关系，以探索为何女性ApoE4携带者更容易患上AD。

论文共同作者、埃默里大学医学院的Seong Su Kang博士说，“我们的研究结果表明，C/EBPβ/AEP信号通路作为一种核心因素在这些年龄依赖性疾病中起作用，这可能有助于揭示各种风险因素如何通过激活这一通路来介导神经退行性疾病。”

此外，Ye教授团队正在将这一理论扩展到多种年龄依赖性的慢性疾病，如糖尿病、动脉硬化、癌症和衰老。