美国FDA批准新型双重免疫治疗产品Opdualag：一线治疗黑色素瘤!

百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Opdualag（nivolumab and relatlimab-rmbw），作为单次静脉输注给药，用于治疗12岁及以上不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者和儿科患者。

Opdualag是获得监管批准的一个LAG-3阻断抗体组合产品，是由PD-1抑制剂nivolumab（纳武利尤单抗）与新型LAG-3阻断抗体relatlimab组成的一种首创、固定剂量、双重免疫治疗产品。在2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）试验中，与标准护理疗法Opdivo（nivolumab）相比，Opdualag将无进展生存期（PFS）延长了一倍以上。

relatlimab是百时美施贵宝正在评估的第3种独特的检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4、抗LAG-3），为该公司不断增长和差异化的肿瘤学产品组合增添了新的活力。

relatlimab是一种新型LAG-3阻断抗体，与T细胞上的LAG-3结合，以恢复衰竭的T细胞的效应器功能。relatlimab与PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）联合使用，可激活T细胞，改善免疫应答并促进肿瘤细胞死亡。

此次批准基于2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）试验的结果。这是一项随机、双盲2/3期研究，在先前没有接受过治疗的转移性或不可切除性黑色素瘤患者中开展，评估了Opdualag（relatlimab 160mg和nivolumab 400mg，每4周一次静脉输注）、标准护理Opdivo（nivolumab，480mg，每4周一次静脉输注）单药疗法用于一线治疗的疗效和安全性。

结果显示，该试验达到了主要终点：与标准护理Opdivo单药治疗相比，Opdualag一线治疗表现出强大疗效，将疾病无进展生存期（PFS）延长了一倍以上（中位PFS：10.1个月 vs 4.6个月）、将疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95%CI:0.62-0.92；p=0.0055），数据具有统计学意义和临床意义。

Opdualag的PFS益处早在第一次扫描时就观察到了，并且随着时间的推移显示一致。在探索性、描述性分析中，Opdualag延长了PFS，无论预先指定的亚组和分层因素如何。

该试验中，Opdualag的安全性与先前报道的Opdivo的安全性相似。与Opdivo单药疗法相比，联合用药未发现新的安全事件。3/4级药物相关不良事件发生率，Opdualag组为18.9%，Opdivo组为9.7%。导致停药的药物相关不良事件发生率，Opdualag组为14.6%，Opdivo组为6.7%。

relatlimab作用机制（点击图片查看大图）

淋巴细胞活化基因3（LAG-3，CD223）是一种表达于效应T细胞和调节T细胞（Tregs）上的细胞表面分子。LAG-3调节一种抑制性免疫检查点通路，限制T细胞的活性，导致攻击肿瘤细胞的能力受损。在癌症等慢性疾病中，T细胞表现出进行性衰竭，其特征是PD-1和LAG-3等抑制性免疫检查点上调。虽然LAG-3和PD-1是不同的免疫检查点通路，但它们可能协同作用于效应T细胞，导致T细胞衰竭。

免疫检查点抑制剂单独或联合应用已经改变了转移性或不可切除性黑色素瘤患者的治疗方法，提高了生存率。然而，仍有相当数量的患者可能受益于一种新的联合疗法，这种疗法利用潜在的互补通路来提高抗肿瘤活性。RELATIVITY-047研究结果表明，靶向LAG-3通路联合PD-1抑制可能是增强免疫应答和帮助改善这些患者预后的关键策略。

LAG-3代表了一个新的免疫治疗靶点，RELATIVITY-047研究证实了采用relativimab和nivolumab新型组合方案（Opdualag）同时抑制LAG-3和PD-1的显著益处。根据观察到的疗效和安全性，OOpdualag将为转移性黑色素瘤患者提供一个重要的新治疗选择。