Science子刊：改造细菌表达破伤风毒素，拯救致命胰腺癌

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤。近年来，胰腺癌发病率和死亡率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，此时癌细胞已经扩散，难以治疗，5年生存率不足7%，是预后差的恶性肿瘤，因此也被称为“癌中之王”。而胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要类型，占胰腺癌的90%。

据WHO数据，胰腺癌是2020年中国发病人数第7的癌症（2020年预计新增12万），死亡人数第6的癌症（2020年预计死亡12万）。

免疫检查点抑制剂在许多癌症中取得了非常好的效果，甚至是改变了癌症治疗格局，但这种治疗方法对胰腺癌患者却没什么帮助。其中一个原因是胰腺癌是所谓的“冷肿瘤”，导致免疫系统无法靶向和摧毁。

近日，美国爱因斯坦医学院的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为： Listeria delivers tetanus toxoid protein to pancreatic tumors and induces cancer cell death in mice 的研究论文。

研究团队开发了一种新的治疗策略，使用通过基因工程改造的表达破伤风毒素的李斯特菌去感染胰腺癌模型小鼠，这些李斯特菌会在肿瘤组织留存而被健康组织清除，从而激活T细胞杀伤肿瘤，在结合吉西他滨等化疗药物，能够快速清除胰腺癌细胞并将癌症转移减少87%，并大幅延长寿命。

利用破伤风疫苗

绝大多数人在小时候都接种了破伤风疫苗，用来预防破伤风杆菌感染导致的疾病，是由破伤风杆菌产生的毒素制成的破伤风类毒素。

破伤毒类毒素所诱导的特异性记忆T细胞在血液中终生循环，接种这种疫苗后的人如果后来接触到破伤风杆菌产生的破伤风毒素，就会产生强烈的免疫反应。

研究团队使用与人类相同的破伤风疫苗来接种胰腺癌模型小鼠，然后将编码破伤风毒素的基因整合到非致病性的李斯特菌中，这种细菌能够快速感染人体细胞并在组织内传播。然后，研究团队用这种改造过的李斯特菌注射到之前接种了破伤风疫苗的胰腺癌模型小鼠中。

Gravekamp 博士和她的同事通过用将破伤风毒素输送到细胞中的细菌感染胰腺癌细胞，有效地激发了针对胰腺癌细胞的有效且特异性的免疫反应。

利用癌症的抑制性环境

李斯特菌实际上非常弱，很容易被人和动物的免疫系统杀死，但在肿瘤微环境中除外。所以这项治疗策略实际上是利用了胰腺癌的抑制性肿瘤微环境，这些李斯特菌能够在胰腺癌肿瘤区域可以长时间存活，而在健康组织中，这些李斯特菌会被免疫系统很快清除掉。

一旦这些改造的李斯特菌感染了肿瘤细胞，它们的破伤风毒素基因就会在肿瘤组织中表达破伤风毒素，从而诱导强烈的免疫反应。破伤风毒素激活之前因接种破伤风疫苗所预先存在的破伤风特异性记忆T细胞，激活CD4 T细胞攻击并杀死癌细胞。

通过添加低剂量的吉西他滨（一种降低免疫抑制的化疗药物）可以进一步增强T细胞反应。这种治疗方法，能够让小鼠的胰腺肿瘤大小平均缩小了80%，癌症转移则减少了87%，且接受治疗的小鼠比未接受治疗的小鼠寿命延长40%。

此外，研究团队表示，这种治疗方法还可以用于治疗胰腺癌之外的其他类型的癌症，例如卵巢癌等目前免疫治疗效果不佳的癌症。

据悉，这项研究已经被授权给 Loki Therapeutics 公司进行后续的商业化开发，该论文的通讯作者 Claudia Gravekamp 教授也是 Loki Therapeutics 公司的联合创始人及其科学家。