Nature：新方法有助于“杀死”抵抗免疫疗法的肿瘤！

发表在《Nature》杂志上的一篇论文“ADAR1 masks the cancer immunotherapeutic promise of ZBP1-driven necroptosis”中，一个国际科学家小组报告了一种杀死难以治疗的癌症的新方法。这些肿瘤抵抗当前的免疫疗法，包括那些使用获得诺贝尔奖的检查点阻断抗体的免疫疗法。

该方法利用Z-DNA。Z-DNA不像B-DNA是右旋形态，而是左旋形态。Z-DNA的一个作用是调节对病毒的免疫反应。该反应涉及特异性识别Z-DNA的两种蛋白AADR1和ZBP1。它们通过Zα结构域以高亲和力与Z-DNA结构结合。

Zα结构域起初是由论文交流作者Alan Herbert博士发现的。如论文的另一位通讯作者Sid Balachandran博士之前所展示的，ADAR1会关闭自身免疫反应，而另一个ZBP1则会开启杀死病毒感染细胞的通路。ADAR1和ZBP1之间的相互作用决定了肿瘤细胞是存活还是死亡。

两种蛋白在炎症过程中均由干扰素诱导。通常不存在于正常细胞中。但这两种蛋白也在肿瘤中表达，尤其是在支持肿瘤生长的成纤维细胞中。正常情况下，肿瘤依赖于ADAR1来抑制细胞死亡途径，否则会杀死肿瘤。

研究小组发现一种小分子药物可以绕过ADAR1抑制，直接通过ZBP1激活肿瘤细胞死亡。该药物的作用与引起癌症的突变无关。诱导的细胞死亡形式具有高度免疫原性。该反应破坏了支持肿瘤生长的成纤维细胞。该药物增强了利用靶向PD-1的检查点阻断抗体进行免疫治疗的有效性，该药物是curaxin家族的一员，被引入临床用于另一个目的。该化合物在I期试验中已被证明是安全的，但仍需要进一步的研究来证实其与抗PD1联合的临床用途为癌症的治疗提供了益处。

Herbert博士说，“这个结果是高度合作团队的工作。这是我们理解替代DNA构象，如Z-DNA，如何在人类生物学中发挥重要作用的一个很好的里程碑。该论文展示了基础研究如何能够带来新的和意想不到的疗法。这一过程花费了很长时间，从起初发现Zα结构域开始，然后到鉴定引起人类遗传疾病的ZαDNA变异。这些发现验证了Z-DNA的生物学作用。这项工作现在使我们找到了一种治疗癌症的新治疗方法。考虑到起初的Z-DNA发现被科学界广泛驳回，几乎没有生物学重要性，进一步的工作也没有被美国国立卫生研究院同行评议小组列为值得资助的，现在这是一个令人愉快的转变。”