白血病(CML)新药！诺华STAMP抑制剂Scemblix长期随访结果

诺华（Novartis）近日公布了新型靶向抗癌药Scemblix（asciminib，ABL001）3期ASCEMBL试验的长期（96周）随访数据。结果显示：在先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者中，Scemblix与辉瑞靶向抗癌药Bosulif（bosutinib，博舒替尼）相比，主要分析时（24周）的优越疗效和安全性，在长期随访时（96周）继续加强。这些结果继续支持Scemblix在先前接受过至少2种TKI的Ph+CML-CP患者中的应用，并有潜力通过差异化的作用机制改变临床护理标准。

Scemblix是一种激酶抑制剂，于2021年10月获得美国FDA加速批准，用于治疗先前已接受过至少2种TKI治疗的Ph+CML-CP成人患者。Scemblix是一款STAMP抑制剂，是一款通过特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用的CML治疗药物。目前已上市的竞争药物，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合。Scemblix通过作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。因此，Scemblix可帮助解决CML患者对TKI的耐药性，并克服与白血病细胞过度产生相关的缺陷型BCR-ABL1基因突变。

此次公布的96周随访数据显示：治疗第96周时，Scemblix治疗组（n=157）与Bosulif治疗组（n=76）相比主要分子学反应率（MMR）提高了一倍以上（37.6% vs 15.8%），较之前的分析大幅增加（24周MMR：25.5% vs 13.2%；p=0.029）。Scemblix治疗组MMR维持至少72周的概率为96.7%（95%CI:87.4-99.2），反映了疗效的长期持久性。尽管Scemblix组患者的药物治疗时间较长，中位数为23.7个月，而Bosulif组为7.0个月，但新的96周分析显示，Scemblix治疗组因不良事件导致的停药率比Bosulif组低3倍以上（7.7% vs 26.3%）。自24周初步分析以来，没有新的治疗死亡报告。

除了与主要分析一致的持久反应外，Scemblix治疗组患者与Bosulif组相比有更高比例的患者在治疗第96周达到BCR::ABL1≤1%（45.1% vs 19.4%）。Scemblix组合Bosulif组中常见的（在任何治疗组中＞10%）级别≥3级不良事件分别为血小板减少（22.4%，9.2%）、中性粒细胞减少（18.6%，14.5%）、腹泻（0%，10.5%）和丙氨酸转氨酶升高（0.6%，14.5%）。这些不良事件的数值与24周和48周分析时报告的数值相似。

奥古斯塔大学乔治亚癌症中心Jorge E.Cortes博士表示：“许多CML患者会对现有疗法产生耐药性，并且随着时间的推移治疗副作用会影响生活质量。令人鼓舞的是，96周随访数据证实，长期使用Scemblix治疗的患者显示出持续且不断提高的疗效和良好的耐受性。这些96周数据显示了Scemblix的潜力及其独特的作用机制，有潜力改变CML的治疗模式。”

asciminib化学结构式

近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec（格列卫，imatinib，伊马替尼）和Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。

虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI（即：序贯TKI治疗），但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。

作为一种STAMP抑制剂，Scemblix能够克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，这可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。此前，美国FDA已授予asciminib快速通道资格（FTD）。2021年2月，FDA授予asciminib 2个突破性药物资格（BTD）：（1）用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+CML-CP）成人患者；（2）用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。

目前，诺华正在开展多项临床试验，评估Scemblix用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。