FDA批准百时美施贵宝Breyanzi二线治疗大B细胞淋巴瘤

百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准CD19 CAR-T细胞疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel）：二线治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级（FL3B）。具体为：（1）对一线化学免疫治疗难治或一线化学免疫治疗后12个月内复发的患者；（2）对一线化学免疫治疗难治或一线化学免疫治疗后复发并且因共病或年龄原因不符合造血干细胞移植（HSCT）资格的患者。

有了这2个新的适应症，Breyanzi现在是治疗复发或难治性LBCL方面拥有广泛患者资格的CAR-T细胞疗法。Breyanzi不适用于原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者的治疗。

此次批准基于3期TRANSFORM研究（NCT03575351）的结果。该试验中，一线治疗后12个月内原发难治或复发的LBCL成人随机接受Breyanzi或标准治疗（包括挽救性免疫化疗，如果有效，则接受大剂量化疗[HDCT]和造血干细胞移植[HSCT]）。数据显示：Breyanzi一次性输注疗效显著优于近30年的标准护理，显著改善无事件生存期（EFS中位数：10.1个月 vs 2.3个月）、完全缓解率（CR：66% vs 39%）、无进展生存期（PFS中位数：14.8个月 vs 5.7个月），安全性良好。EFS的改善意味着患者无疾病进展或无需进一步治疗的存活时间延长。该研究中，Breyanzi组几乎所有患者（97%）都接受了治疗，而标准护理组完成大剂量化疗和自体HSCT的患者不到一半（47%）。

Breyanzi在二线治疗中的疗效也基于2期PILOT研究的数据。在该研究中，61名原发性难治性或复发性LBCL患者（不被视为干细胞移植的候选者）接受了Breyanzi治疗。该研究根据年龄、体能状态和/或器官功能和共病入组了广泛的患者群体，而不论一线治疗后的复发时间如何。结果显示，Breyanzi治疗表现出深度和持久缓解，总缓解率（ORR）为80%，完全缓解率（CR）为54%，达到CR的中位时间为1个月（范围：0.8-6.9个月）。中位缓解持续时间（DOR）为11.2个月；对于那些达到CR的患者，中位DOR未达到。

LBCL是常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是一种难治且具有侵袭性的血液癌症，高达40%的患者在一线治疗后会出现难治性疾病或复发。高剂量化疗后进行自体干细胞移植一直是二线治疗的主要手段，历史上也是一线治疗失败后少有可能治愈的方法。尽管估计有50%的原发难治性或复发性疾病患者被认为是干细胞移植的候选者，但只有约25%的患者能够接受干细胞移植并获得长期临床益处。对于不被认为是干细胞移植候选者的患者，治疗选择有限。如果不进行治疗，复发或难治性LBCL的预期寿命只有3-4个月。

Breyanzi是一种自体、CD19导向、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，具有明确的组成和4-1BB共刺激域。Breyanzi由纯化的CD8+和CD4+T细胞以特定比例（1:1）组成，4-1BB信号增强了Breyanzi的扩增和持久性。

Breyanzi是一种差异化的CD19导向的CAR-T细胞疗法。2020年2月，Breyanzi获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的R/R LBCL成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级。Breyanzi不适用于原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者的治疗。

TRANSFORM是一项全球性、随机、多中心研究，在原发性难治或初始治疗后12个月内复发、符合干细胞移植资格的大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者中开展，评估了Breyanzi用于二线治疗的疗效和安全性，并与目前的标准护理方案（包括挽救性免疫化疗，如果有效，则接受大剂量化疗[HDCT]和造血干细胞移植[HSCT]）进行对比。该试验包括具有不同组织学亚型和高危特征的患者，并提供了以患者为中心的设计，允许在Breyanzi组进行桥接免疫化疗以用于疾病控制，这反映了现实世界的临床实践，并允许纳入更具侵袭性和快速进展疾病的患者。由于患者的疾病对挽救性免疫化疗无反应的比率很高，如果患者在3个周期的挽救性化疗后没有反应或在任何时候都有疾病进展，该研究还允许从标准治疗组过渡到Breyanzi治疗组。

在该研究中，184例原发难治性LBCL或在一线治疗后≤12个月内发生复发性疾病、且符合自体HSCT条件的患者，被随机分配接受Breyanzi（n=92）或挽救性化疗然后接受大剂量化疗和自体HSCT（n=92），后者被认为是这些患者目前的护理标准。在这项允许交叉的试验中，50例患者在随机化后9周（三个疗程的挽救性化疗后）或疾病进展后的任何时间未能获得缓解后，从标准护理组转为接受Breyanzi治疗。

结果显示，与标准护理组相比，Breyanzi治疗组无事件生存期（EFS，研究主要终点）增加了4倍以上（中位EFS：10.1个月 vs 2.3个月；HR=0.34；p＜0.0001）。此外，Breyanzi治疗组大多数患者达到完全缓解（CR），而标准护理组不到一半（CR：66% vs 39%；p<0.0001）。与标准护理相比，Breyanzi治疗组的无进展生存期（PFS）增加一倍以上（中位PFS：14.8个月 vs 5.7个月；HR=0.41；p=0.0001）。

该研究中，Breyanzi表现出可控的安全性，严重细胞因子释放综合征（CRS）和神经事件（NE）的发生率非常低，在二线治疗中未观察到新的安全性信号。Breyanzi的安全性特征与三线和多线治疗中观察到的相一致。