Nature：将T细胞推入“记忆通道”有望改善癌症治疗！

圣犹达（St. Jude）儿童研究医学院的科学家们在一项临床前研究中发现了一种分子机制，揭示了CAR - T细胞治疗实体肿瘤的前景。这项研究结果发表在《Nature》杂志上。

01 改善CAR-T疗法的探索

该研究的共同通讯作者，圣犹大免疫学系主任Doug Green博士说：“我们的工作从T淋巴细胞的基础生物学扩展到可能的临床应用，并在此过程中探索深层分子机制。我们发现，就如同人类童年会对未来的人生产生深远的影响，一个被激活的T细胞在生命早期发生的变化也会影响它以后的生长。我们发现，在T细胞激活早期，蛋白c-Myc和复合物cBAF之间的相互作用影响细胞命运轨迹。”

嵌合抗原受体(CAR - T细胞)是一种突破性的免疫疗法，通过改变病人自身的免疫细胞来对抗癌细胞。这种疗法在治疗儿童和成人白血病和淋巴瘤，特别是在复发患者中，取得了显著的成功。然而，CAR - T细胞还没有在对抗实体肿瘤上取得同样的成功，它存在持续性和功能性的问题。

记忆T细胞（TM），是人体免疫细胞。T细胞分裂和分化后，会分别形成记忆T细胞和效应T细胞。效应T细胞能够直接杀死被感染的细胞或癌细胞，而记忆T细胞则会在下一次抗原入侵时再次将记忆中的杀毒方法调动出来，破坏靶细胞（即受病菌或病毒感染的细胞），释放出靶细胞中的抗原。目前，有太多CAR - T细胞成为效应细胞，很少有细胞会成为记忆细胞，并在长期内产生更多的T细胞。研究人员相信，如果他们创造出更多的记忆细胞，他们可以对CAR - T细胞治疗进行改善。

Green说：“效应细胞发挥他们的作用后就死亡了。而记忆细胞会停留在周围，并产生效应细胞(同时维持记忆细胞池)，因此它们可以发起持续的攻击。所以，我们认为记忆细胞在清除肿瘤方面可能做得更好。”

02 一个分子谜团

研究人员目前的任务是找到引导T细胞成为效应细胞或记忆细胞的机制，然后修改这一过程。T细胞分化这一过程始于T细胞被抗原(如病毒或癌症相关分子)激活。而后亲本T细胞分裂成两个子细胞，可以成为效应细胞或记忆细胞。

Green的研究小组表示，亲本T细胞中c-Myc蛋白的分布对这一分化过程很重要，带有更多c-Myc的子细胞会成为效应细胞。他们还发现了蛋白复合物cBAF(典型Brg1/ brg相关因子)与c-Myc会进行相互作用。确定，高cBAF和c-Myc浓度的子细胞将成为效应T细胞。

cBAF与特定区域的染色质，蛋白质上的DNA结合。这项发现显示，cBAF可能是通过控制效应细胞相关基因的表达来指导细胞的命运——即它们变成什么样的T细胞。

而cBAF的分布在开始适应性免疫反应的一个激活的T细胞中就发生了。因此，研究人员意识到细胞命运在免疫反应的早期就已经决定了。

03 一次偶然的发现和合作

当Green博士的团队在研究T细胞分裂时，通讯作者之一的Hongbo Chi博士(圣犹大免疫学系)正在研究T细胞是如何变成记忆细胞的。Chi的实验室使用基因筛选工具CRISPR进行基因敲除，观察其对T细胞命运的影响。

Chi说：“T细胞是癌症免疫治疗的基石，改善T细胞功能以更好地治疗癌症一直是人们的研究方向。我们实验室对识别T细胞记忆反应中的代谢驱动因素很感兴趣。考虑到代谢和表观遗传途径之间的相互影响，我们对T细胞记忆的表观遗传调控因子进行了体内CRISPR筛选。这让我们发现了cBAF。”

Green说：“我们正在研究在活化的T细胞里，cBAF复合物的成分发生了什么变化。与此同时，Chi实验室一直在大量的分子中筛选可能会影响细胞命运——即影响产生效应T细胞vs记忆T细胞的分子。我们两个实验室在互相交流的过程中意识到，双方独立的发现揭示了一些有趣的现象，因此我们决定进行联合研究。”

这两组研究人员共同确认：cBAF复合物的多个部分会影响记忆T细胞的生成。研究人员还发现了cBAF成分在基因组中结合的确切位置，并发现cBAF促进了与效应细胞功能相关的基因表达。

04 共同对抗肿瘤

研究者们利用他们发现的分子信息来增加CAR - T细胞的功效。他们在CAR - T细胞活化过程中应用了cBAF抑制剂以产生更多的记忆T细胞。在临床前模型中，抑制剂处理的T细胞比未处理的细胞存活的时间更长，数量也更多，更好地控制了肿瘤的生长。研究人员在多种实体肿瘤中重复验证了这项有前景的研究结果。这项研究是证实CAR - T细胞可以被短暂地修饰以更有效地杀死实体肿瘤的研究之一。

Chi总结道：“cBAF因子是提高CAR-T治疗癌症效果的潜在靶点。但我们的工作也表明，通过更好地理解基本免疫生物学和T细胞功能，我们可以开发出针对癌症和其他疾病的更好的治疗方法。”