Cell子刊：发现胰腺癌细胞中触发转移性的“分子开关”

现在，纽约长老会医院/哥伦比亚大学欧文医学中心Herbert Irving综合癌症中心(HICCC)的研究人员发现了一种蛋白，其表达水平在PDA细胞中作为原发癌生长和转移扩散之间的“分子开关”发挥作用。这项研究“Methionine oxidation activates pyruvate kinase M2 to promote pancreatic cancer metastasis”于6月24日在线发表在《Molecular Cell》上，为一种可能的治疗方法提供了关键见解，这种治疗方法可以切换这种分子开关来阻断疾病向其他器官的扩散。

“转移是许多癌症类型致死的基础，这在胰腺癌中尤为突出，”哥伦比亚大学VP&S ICG遗传学和发展助理教授Iok in Christine Chio博士说，“了解转移和开发靶向和预防转移扩散的疗法对于改变胰腺癌患者的状况至关重要。”

该蛋白被命名为甲硫氨酸亚砜还原酶A(MSRA)，由于其在转移性胰腺癌细胞中异常低水平的表达而引起Chio博士和她的同事们的关注。为了弄清楚它的目的，他们利用基因编辑技术CRISPR-Cas9从PDA细胞中删除了MSRA的代码，这大幅增加了它们发生转移的可能性。

，他们意识到高水平的MSRA表达使生长中的细胞作为原发肿瘤的一部分，而低水平的MSRA表达似乎推动细胞转移。换句话说，MSRA表达水平似乎像一个分子开关一样运作。

接下来，研究人员研究了胰腺类器官，它们是一种肿瘤的3D表示，可以在体外模拟其生物活性，以分析如何实现切换。Chio博士之前曾作为冷泉港实验室的博士后研究员开发出胰腺癌的类器官模型系统。应用了化学蛋白质组学揭示了MSRA控制某些参与葡萄糖代谢的靶蛋白的氧化，这是癌细胞增殖和迁移所需的过程。

她说：“具体来说，我们发现葡萄糖代谢途径中的一种关键酶——丙酮酸激酶M2(PKM2)在转移性癌细胞中表现出氧化标记，而在原发性肿瘤细胞中则没有。简单地说，想想PKM2作为十字路口的红绿灯。PKM2上的这种氧化标记作为绿灯，允许癌细胞扩散和转移，这是胰腺癌患者的致命结果。”一旦具有氧化标记，PKM2酶就会被激活，以使肿瘤细胞能够移动到远处器官部位的方式改变葡萄糖代谢。

下一步，Chio博士和她的同事们正在测试MSRA表达的恢复是否会抑制胰腺癌细胞向身体其他部位的扩散。他们的遗传实验表明，这种方法是可行的，现在正在探索使用一种“分子胶”系统，可以恢复其类器官和小鼠模型中的MSRA表达。

Chio博士说：“被诊断为胰腺癌的患者一般都会进行新辅助治疗，然后进行手术切除，再进行辅助治疗。原则上，在患者接受手术切除时恢复MSRA表达应该会阻碍肿瘤扩散和复发。"