组合免疫疗法，克服了乳腺癌中MYC驱动的免疫逃逸！

很少有三阴性乳腺癌（TNBC）患者受益于免疫检查点抑制剂，完全和持久的缓解非常罕见。癌基因可以调节肿瘤免疫浸润，然而癌基因是否决定对免疫治疗的反应减弱以及这些影响是否是可逆的，仍然知之甚少。将TLR9激动剂和针对OX40的激动剂抗体与抗PD-L1相结合，应用于临床小鼠试验后，经历肿瘤消退并免受新的TNBC肿瘤生长的影响。这项研究意味着MYC依赖性免疫逃逸是可逆和可药物的，当战略靶向时，可能会改善用免疫检查点抑制剂治疗的患者的预后。

乳腺癌的疾病分型多种多样，其中三阴性乳腺癌因预后极差被称为“乳腺癌之王”。整体乳腺癌的生存情况较其他癌症要好，但晚期三阴性乳腺癌的5年生存率仅为11%。很少有三阴性乳腺癌（TNBC）患者受益于免疫检查点抑制剂，完全和持久的缓解非常罕见。癌基因可以调节肿瘤免疫浸润，然而癌基因是否决定对免疫治疗的反应减弱以及这些影响是否是可逆的，仍然知之甚少。近日，来自加州大学旧金山分校的研究团队通过将TLR9激动剂和针对OX40的激动剂抗体与抗PD-L1相结合，应用于临床小鼠试验后，经历肿瘤消退并免受新的TNBC肿瘤生长的影响。该研究发表在《Nature Communications》杂志上，题为“Combinatorial immunotherapies overcome MYC-driven immune evasion in triple negative breast cancer”。这项研究意味着MYC依赖性免疫逃逸是可逆和可药物的，当战略靶向时，可能会改善用免疫检查点抑制剂治疗的患者的预后。

单一疗法下的免疫逃逸

乳腺癌的生长与肿瘤免疫微环境和免疫逃逸的变化有关.在免疫逃逸过程中，免疫检查点阻断分子（如PD-1和PD-L1）的存在会降低CD8 + T细胞的肿瘤杀伤活性。.PD-L1常见于三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤细胞和/或肿瘤相关免疫细胞上.尽管与单独接受化疗的患者相比，使用检查点抑制剂阿替利珠单抗联合化疗的PD-L1阳性转移性TNBC患者的总生存期有所改善，但中位生存期仍刚刚超过2年，并且无进展生存期（PFS）仅略有改善。

研究团队观察实验结果认为，除PD-L1 / PD-1途径介导的机制外，其他机制也有助于TNBC的免疫逃逸和更糟糕的结果。MYC驱动的乳腺肿瘤上皮细胞表达很少PD-L1，并且对抗PD-L1单药治疗没有反应。虽然MYC过表达降低了对抗PD-L1的反应，但MYC失活与抗PD-L1联合使用可延迟小鼠肿瘤复发并延长生存期，这表明MYC表达增强肿瘤免疫逃逸并降低PD-1阻断作为单一疗法的疗效。

组合免疫疗法

MYC升高肿瘤患者可能需要除抗PD在治疗前肿瘤中具有高MYC特征的患者比MYC特征低的患者更早经历肿瘤复发或转移。所有患者均接受化疗和免疫检查点阻滞，这表明化疗不足以在具有高MYC信号传导的肿瘤中引起免疫原性反应。 PD-L1单药治疗之外的额外免疫疗法，以使用免疫检查点抑制剂实现较佳生存效益。

研究者们发现虽然MYC对MYC升高肿瘤患者的免疫检查点阻断疗法提出了挑战，但与抗PD-L1联合使用的其他疗法有必要进行测试，并有望提高生存率。研究表明MYC信号传导与患者免疫浸润不良相关，MYC与免疫检查点抑制后生存率低下有关，MHC-I在MYC激活的肿瘤中下调，干扰素在MYC升高的肿瘤中拯救MHC-I，CpG/aOX40治疗可提高抗PD-L1疗效。MYC升高肿瘤患者可能需要除抗PD1 / PD-L1单药治疗之外的额外免疫疗法，以使用免疫检查点抑制剂实现较佳生存效益。

在未来的研究中，了解对三联免疫疗法无反应的MYC高肿瘤小亚群中的信号通路和生物标志物也很重要。实施基于原发性MYC驱动的乳腺肿瘤的研究者定义的MYC_BC特征，可以为识别免疫检查点抑制剂治疗后进展风险高的患者提供一种策略。此外，在MYC高肿瘤中重新激活MHC-I表达并增强抗肿瘤免疫细胞浸润的疗法可以提高抗PD-1和抗PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法的疗效。