Cell子刊：抗癌T细胞会“累趴”——基因编辑找出元凶！

当连续数月面对强大的敌人时，免疫系统的T细胞会变得疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染的T细胞，随着时间的推移，它的效果会越来越差，这种现象被科学家称为“T细胞衰竭”。现在，格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）和斯坦福大学的研究人员揭示了耗竭的T细胞中翻转的基因开关。在这个过程中，他们发现了如何防止这种免疫衰竭，这是向着改进癌症免疫治疗迈出的重要一步。该论文发表在《Cancer Cell》上。

论文作者，格莱斯顿-加州大学旧金山分校（Gladstone-UCSF）基因组免疫学研究所所长Alex Marson博士说：“这些研究结果令人兴奋，为我们提供了提高T细胞能力的潜在途径，以长期对抗癌细胞。”

斯坦福医学院病理学系助理教授、领导这项研究的格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所核心成员Ansuman Satpathy博士说。“癌症免疫疗法对一部分癌症患者来说，是具有变革性意义的存在。但对于大多数的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因为T细胞衰竭。”

01 是什么让T细胞“累趴”了？

人类免疫系统中的T细胞是识别、攻击和指挥对抗外来细胞和分子的前线士兵。它们通过自身表面独特的受体识别从病原体到癌症这样的敌人。当一个分子与一个T细胞受体结合时，就会激活T细胞，从而开始产生各种各样的免疫分子。然而，科学家们已知悉，这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体连续数周或数月被激活时，该细胞产生免疫分子会逐渐变少，因而消灭癌症或病原体的力度会大打折扣。

论文作者、斯坦福大学研究生Julia Belk开发了一个T细胞衰竭模型，可以用于研究培养皿中分离的免疫细胞。她表明，不断激活分离出来的T细胞受体可以很好地模拟癌周围发生的情况。

然后，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在细胞中改变数以万计的基因。他们测试了哪些T细胞在不断激活受体后比平常表现出了更多或更少程度的衰竭。这一目的在于确定哪些基因在触发T细胞衰竭中起着至关重要的作用。

Belk说：“这是一次对参与T细胞衰竭的基因进行全基因组筛选。典型的方法是一次研究一个或两个基因，但我们的方法使我们能够一次性系统地测试基因组中的每个基因。”

02 确定主开关

长期以来，研究人员一直认为，T细胞衰竭可能是由少数基因驱动的，这些基因在慢性受体激活之后会呈长久开启或关闭状态。但近年来，对耗尽的T细胞的研究开始暗示我们，这些细胞会进行更重大的重组，有数千个基因会被开启或关闭。

Satpathy小组发现的与T细胞衰竭有关的基因帮助支持了这一观点。其中关键的基因是表观遗传调节基因，它可以重塑DNA的物理结构，同时开启或关闭数百个基因。这些发现能够解释耗尽的T细胞与其他正常的T细胞有多么大的差异。

研究人员对数据中识别的表观遗传调控因子进行了详细的分析，了解它们是如何相互作用的，并锁定了几个特别重要的基因。然后，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑在小鼠模型中开始了进一步研究：通过阻断T细胞中的单个基因，观察其会发生什么影响。

而后他们发现，在体内患有肿瘤的小鼠中，阻断Arid1a基因仅15天后，T细胞水平就会升高，肿瘤体积也会变小。此外，在分子水平上，这些小鼠的T细胞是健康的、持久的免疫细胞，而不是疲惫的、不活跃的T细胞。终末得出结论，Arid1a耗竭限制疲惫相关染色质可及性的获得，改善了抗肿瘤免疫力。

03 通往治疗学的道路

团队表示，我们需要做更多的研究，来更好地认识到改变像Arid1a这样的表观遗传因素会对癌症患者产生什么样的影响。

Marson说：“这项研究为我们提供了多种不同的目标，试图帮助T细胞避免衰竭，从而改善免疫疗法。这些发现还能够为帮助免疫系统抵御慢性病毒感染的治疗方法的改进提供信息。”