CAR-T细胞与溶瘤病毒开启癌症免疫治疗新时代

近日，一项研究对溶瘤病毒治疗协同CAR-T免疫治疗做了全面的梳理，并简述了目前存在的挑战，试图为未来的研究方向带来一些启示。该研究发表于期刊Cancer Gene Therapy。

CAR-T细胞在实体瘤治疗中所受的挑战

近几年，CAR-T细胞在治疗恶性血液病方面取得了较好的结果。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准CAR-T细胞应用与治疗淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。然而，在实体肿瘤治疗方面，CAR-T细胞的应用却面临几个挑战——例如，在肿瘤微环境（TME）的免疫抑制条件下，CAR-T细胞变得脆弱；CAR-T细胞的运输能力有限；难以找到理想的肿瘤靶抗原；以及CAR-T细胞的持久性和扩增性会被削弱。

CAR-T细胞在实体瘤临床前和临床试验中的不良结果表明，CAR-T细胞单一疗法不足以发挥治疗作用；将其与其他辅助治疗联合使用，或将为癌症患者带来更多治愈希望。

图1：CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的应用

注释：

从患者外周血中分离T淋巴细胞

1：在TCR基因位点插入嵌合抗原受体（CARs）；

2&3：产生表达CAR的细胞；

4：CAR-T细胞在体外扩增；

5：将扩增的CAR-T细胞输注到患者的血液中；

6&7：由于肿瘤微环境（TME）中抗原表达的多样性和免疫抑制条件的诱导，CAR-T细胞在消除肿瘤细胞方面的疗效较低。

另一种选择——溶瘤病毒疗法

继免疫检查点抑制剂对癌症治疗策略产生革命性影响后，溶瘤病毒疗法似乎又带给人们新的惊喜。溶瘤病毒疗法在治疗各种癌症方面表现良好。溶瘤病毒（OVs）能在肿瘤细胞中选择性地复制，并更新抗肿瘤免疫，从而确保了正常非恶性宿主细胞（normal non-malignant host cells）不受影响。

例如，Talimogene laherparepvec (T-VEC)是1型溶瘤性单纯疱疹病毒（oncolytic HSV-1），经过基因修饰来表达巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。此治疗策略获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，被用于和免疫检查点抑制剂联合治疗晚期黑色素瘤患者。值得一提的是，溶瘤病毒（OVs）通过两种方式中的一种来发挥其抗肿瘤活性——直接影响肿瘤细胞；或者促进肿瘤监测对肿瘤细胞的免疫反应。

溶瘤病毒（OVs）相关的癌症治疗策略还有另一个优势——通过人为设计，OVs能强制表达肿瘤环境中的某些基因，从而加强其溶瘤特性，或者增强免疫反应的抗肿瘤效力。

如上所述，溶瘤病毒（OVs）已成为一个十分有潜力的候选人，来打破目前CAR-T细胞在实体瘤中治疗方面的局限。

强强联合——CAR-T细胞与溶瘤病毒共同作战

到目前为止，各种体内和体外实验已对CAR-T细胞和溶瘤病毒（OVs）之间存在的协同效应进行了探究，尤其是在实体肿瘤治疗方面。人们普遍认为，如果通过人为设计，OVs可以让某些免疫调节分子同时表达，OVs可能会对CAR T细胞产生更强的协同作用。而也有研究发现，未经人为设计的OVs也能和CAR-T细胞建立了良好的合作关系。

图2：溶瘤病毒（OVs）和CAR-T细胞联合治疗实体肿瘤

注释：

A图：CAR-T细胞治疗实体瘤的失败归因于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的诱导及低渗透率。

B图：在给予CAR-T细胞治疗之前，如果先用溶瘤病毒（OVs）治疗癌细胞，可能导致免疫原性细胞死亡，肿瘤暴露（tumor debunking），并将冷肿瘤（cold tumor）转化为热肿瘤（hot tumor）。

C图：具有有效载荷（细胞因子，趋化因子，BiTE等）的溶瘤病毒的基因工程可以促进效应T细胞和CARs功能。