Nature子刊：港澳研究团队联合确定了突变性结直肠癌的治疗靶点！

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。CRC涉及一系列基因突变，APC和KRAS是主要原因。胆固醇还是临床生化检查的一个重要指标，当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。研究表明，PCSK9失调胆固醇稳态以诱导香叶基香叶基焦磷酸盐（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK级联反应以促进细胞生长，是大部分CRC患者的治疗靶点。

突变性结直肠癌（CRC）的治疗靶向一直是研究者关注的方向，迫切需要针对 APC/KRAS 突变性结直肠癌的新疗法。近日，来自香港中文大学和澳门科技大学的研究团队合作展示了相关研究成果。发表在《 Nature Communications 》杂志上，题为“The cholesterol uptake regulator PCSK9 promotes and is a therapeutic target in APC/KRAS-mutant colorectal cancer”。这一研究揭示了胆固醇稳态调节剂PCSK9通过GGPP-KRAS/MEK/ERK轴促进APC/KRAS突变型CRC，是一种治疗靶点。

01 结直肠癌基因突变

全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%，相当于每10个新病例中就有1人是直结肠癌。结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症。CRC涉及一系列基因突变，APC和KRAS是主要原因。APC功能丧失突变是结直肠癌发生的早事件之一，APC中约85%的CRC缺陷。KRAS在45%的CRC中发生突变，它驱动CRC进展。APC丢失和突变KRAS协同作用诱导CRC和耐药性。

02 胆固醇

胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。胆固醇还是临床生化检查的一个重要指标，在正常情况下，机体在肝脏中合成和从食物中摄取的胆固醇，将转化为甾体激素或成为细胞膜的组分，并使血液中胆固醇的浓度保持恒定。

当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。胆固醇是一种必需的脂质成分，它在正常生理学和肿瘤发生中起着多方面的作用。胆固醇生物合成对癌症生长的重要性已经得到证明，胆固醇生物合成基因与细胞活力不相容。然而，药物阻滞对CRC的疗效有限。

03 PCSK9抑制剂

确定在APC / KRAS突变体CRC中诱导从头胆固醇生物合成，并伴有增加的香叶基香叶基二磷酸（GGPP） - KRAS激活所必需的代谢物。PCSK9是补充调节胆固醇的相关基因，PCSK9耗竭在体外和体内抑制APC / KRAS突变CRC细胞生长，而PCSK9过表达诱导癌变。

在物理上，PCSK9减少胆固醇摄取，但诱导胆固醇从头生物合成和GGPP积累。GGPP是通过激活KRAS / MEK / ERK信号传导而成为PCSK9下游的关键代谢物。PCSK9抑制剂抑制APC / KRAS突变CRC细胞，类器官和异种移植物的生长，特别是与辛伐他汀联合使用。PCSK9过表达可预测 APC/KRAS 突变型 CRC 患者的生存率较差。

研究表明，PCSK9失调胆固醇稳态以诱导香叶基香叶基焦磷酸盐（GGPP）的生物合成，其激活KRAS / MEK / ERK级联反应以促进细胞生长。PCSK9与他汀类药物联合靶向抑制了APC/KRAS突变CRC的生长，表明PCSK9是大部分CRC患者的治疗靶点。