预测铂类药物的耐药机制！三阴性乳腺癌的基因组/表观基因组学改变

BRCA1或BRCA2(BRCA)活性的缺失在三阴性乳腺癌(TNBC)和卵巢癌(OvCa)中很常见，然而，改变基因组和表观基因组性 BRCA 可能导致不同的治疗反应。因此，研究者研究了BRCA缺失或基因改变的TNBC和OvCa患者与BRCA启动子甲基化患者对铂治疗反应的差异。研究发布于《Science Translational Medicine》，他们发现，具有启动子甲基化的患者和小鼠都能够自适应地失去甲基化，获得BRCA1的表达，并获得对铂治疗的耐药性。这些发现对于使用BRCA改变状态来更好地预测患者具有广泛的意义。

01 研究背景

之前的研究描述了由同源重组缺陷（HRD）引起的全基因组突变模式，特别是由BRCA1或BRCA2的活性丧失引起的突变模式。由于BRCA活性的丧失与对DNA间质交联剂的高敏感性有关，因此一些研究试图评估不同形式的HRD连锁基因组改变的价值，作为三阴性乳腺癌（TNBC）和卵巢癌（OvCa）治疗反应的预测因子，结果相互矛盾。这些不一致可能是临床检测BRCA缺乏症的不同方法，不同的化疗方案以及不同的疾病状态（如原发性或转移性）的结果。然而，人们越来越怀疑不同的生物学过程也可能在起作用，特别是在BRCA1缺乏症是由于通过启动子甲基化导致基因沉默的癌症中。

02 研究方法

因此，研究人员试图使用BRCA缺乏症的精确功能测量来重新检查主要TNBC和OvCa临床队列的基因组临床数据，其治疗方案包括基于铂和紫杉烷的化疗组合。由于TDP 1型目前是BRCA1缺乏症导致的特定形式的HRD的精确测量，因此TDP的评估提供了一种独特的基因组法医工具，以确定TNBC和OvCa发展中BRCA1特异性缺陷的关键暴露情况。然后，他们使用TNBC的患者来源异种移植物（PDX）模型和工程细胞系模型的良好表征队列来进一步探索我们的临床观察并揭示更多的机制见解。

03 研究意义

研究结果表明，通过考虑BRCA状态以及非BRCA癌症中免疫特征的表达，可能能够更好地预测化学反应性，而不是单独使用BRCA突变状态或通过评估TNBC和OvCa中的HRD状态。

同时使用基于基因组的HRD测量计算的BRCA缺乏状态不是化疗反应的良好预测因子，并且如果前瞻性验证，则针对BRCA突变和甲基化状态以及免疫转录谱的其他患者分层，特别是M1巨噬细胞特征，可以在TNBC和OvCa中提供更好的临床预测。