西南大学崔红娟团队发现促进胃癌增殖新机制

近日，西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室、医学研究院崔红娟教授团队在国际生物学期刊《Cell Death ＆Disease》上发表一篇研究论文，向我们揭示了RBR E3泛素连接酶ARIH2是如何通过泛素化降解p21来调控胃癌细胞增殖能力的机制。

研究概述

目前，早期GC患者是可以通过手术治愈的，但是晚期GC患者就需要根据GC的病理类型和临床阶段进行综合治疗，包括手术治疗、放疗、化疗和生物靶向治疗等治疗方式。由于对GC分子机制认识不足，我们面临着对抗GC的关键挑战，迫切需要进一步探索GC的深层发病机制，以提高GC患者的生存率。

研究人员通过在线数据库分析，发现ARIH2在胃癌中的高表达，将其作为研究对象，通过慢病毒感染技术敲低ARIH2的表达后进行细胞增殖能力检测实验，发现胃癌细胞增殖能力受到显著抑制，肿瘤的生长速率也被减缓，证明ARIH2在胃癌中行使促癌的作用。

机制上，该研究通过免疫共沉淀和体外泛素化等实验，揭示了ARIH2与p21的蛋白结合关系，并鉴定ARIH2是p21的一个E3泛素连接酶；通过泛素化相关实验以及双干涉实验，证明了ARIH2通过泛素化作用降低p21的稳定性，从而研究胃癌细胞的增殖能力。基于以上研究成果，研究者构建了突变载体，发现关键赖氨酸位点的突变显著降低p21的泛素化水平。除此之外，研究人员还初步探索了ARIH2对胃癌细胞DNA损伤及化疗敏感性的调节，发现敲低ARIH2的表达后联合五氟尿嘧啶化疗药物处理可以进一步强化五氟尿嘧啶对胃癌的治疗作用。该研究不仅丰富了胃癌的发病机理与分子机制，还提出了RBR型E3泛素连接酶针对胃癌治疗靶点的可能性，为患者预后的预测和治疗增敏。

ARIH2与p21

ARIH2属于RBR E3连接酶的Ariadne亚家族连接酶。目前，ARIH2在许多恶性癌症中的调节作用已被研究。有证据表明，ARIH2在急性髓系白血病、人非小细胞肺癌和其他癌症的发生和发展中起着重要作用。ARIH2作为一种在免疫反应、炎症性疾病和骨骼肌发育中起重要作用的调节因子，近年来引起了广泛的研究关注。然而，目前还没有关于ARIH2在GC中的调控机制和生物学功能的研究。

p21 （CDKN1A，也称为 p21WAF1/CIP1），由CDKN1A基因编码，是CIP / KIP家族的成员。该分子参与细胞周期停滞，DNA复制和修复，细胞增殖和分化，衰老和凋亡，并与肿瘤发展密切相关。p21不仅可以发挥抗癌作用，还可以发挥致癌作用，这取决于细胞类型、细胞背景、亚细胞定位和翻译后修饰。已知的与p21泛素化相关的E3连接酶包括RNF126、SKP2和UHRF2，它们在人类恶性肿瘤中发挥着至关重要的作用。据报道，p21可抑制宫颈癌、胰腺癌、膀胱癌、胆囊癌和其他癌症。因此，有必要严格监测p21的表达。

我们发现ARIH2的高表达与胃癌患者预后不良相关，ARIH2可以显著促进胃癌细胞的增殖。进一步研究发现，ARIH2与p21相互作用，诱导p21泛素化，泛素的K48残基和p21的K161残基在ARIH2介导的p21泛素化中起关键作用。我们通过体外泛素化实验鉴定出ARIH2是p21的E3连接酶。

研究意义

科学研究表明，ARIH2促进了GC细胞的增殖。初步证实了p21与ARIH2之间的直接蛋白相互作用，并鉴定出ARIH2介导的p21泛素化中p21和泛素的关键氨基酸残基。该研究不仅丰富了胃癌的发病机理与分子机制，还提出了RBR型E3泛素连接酶针对胃癌治疗靶点的可能性，即对于GC发病机制的鉴定和GC治疗靶点的确定提供了相关见解。