柯杨团队：揭示“食管癌前病变进展”基因组学早期预警标志物

北京大学肿瘤医院柯杨教授团队深耕于我国食管癌防治一线，聚焦食管癌病因学及精准防治。2022年5月，柯杨教授团队依托其之前在我国食管癌高发区开展的大规模食管癌人群筛查队列（“ESECC”研究），进行了巢式病例对照研究，揭示了同一个体食管癌前阶段基因改变与癌变之间关联——发现“NOTCH1基因突变水平降低”与“CDKN2A基因缺失增加”可有效预测病变进展为食管癌的整体风险，为实现“食管癌内镜筛查后的精准监测”提供了重要科学依据。其研究论文于今年5月25日发表于国际病理学权威期刊The Journal of Pathology。

当前食管癌早筛手段

目前，以“碘染指示下的上消化道内镜检查”是食管癌早期筛查的主要手段。在内镜检查后，筛查中发现的携带轻、中度癌前病变者将被给予不同频率的内镜复查监测。该内镜复查检测由食管癌病变的“病理诊断级别”而确定——具体而言，对于病理诊断为“轻度或中度异型增生者”，推荐每3年或每1年进行1次内镜复查；对于病理诊断“未达异型增生者”，不要求内镜复查。

然而，柯杨教授团队在其前期对大样本食管癌筛查专病队列（“ESECC”研究）的纵向随访中发现：若仅依据“病理诊断”进行筛查后内镜监测，将有相当比例的食管癌病例因未被准确识别并纳入复查计划，而延误治疗时机，进而严重影响了内镜筛查的整体保护效果。寻找 “食管病变进展风险预警标志物”，联合“病理诊断”来实现筛查后内镜复查监测的个体化与精准化，是突破这一瓶颈问题的关键策略。

食管病变进展预警标志物

多年以来，柯杨教授课题组在我国食管癌高发区开展了多年的大规模食管癌人群筛查队列（“ESECC研究”，NCT01688908）基线内镜筛查、复查监测和长期随访。在其5月发表的该研究中，研究团队对筛查对象中27对“进展者”和“未进展者”进行了精细匹配，并对其初始内镜筛查和内镜复查时的病变活检组织进行了全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）。研究者希望通过比较“进展组”及“未进展组”的体细胞突变、拷贝数变异（Copy Number Alteration, CNA）及突变特征信息，来寻找食管病变进展的预警标志物。

研究揭示，癌前病变阶段的体细胞“NOTCH1基因突变水平降低”和“CDKN2A基因缺失”可对病变进展为食管癌的风险进行早期预警，其组成的“基因评分”可对内镜下碘染异常、但病理诊断未报告高级别病变个体的进展风险，进行分级。

宏观流行病学分析显示，“高风险组”累积进展风险为“低风险组”的5.31倍。来自于另一人群队列的24对外部样本对此数据结果进行了验证。该基因评分将有助于病理学家识别可能被病理诊断“遗漏”或“风险低估”的高危进展个体，从而提升筛查后内镜随访监测的精准度及保护率，实现食管癌筛查后“个体化精准监测”。

上图：基线病理诊断相似的一对“进展者（A、B）”与“未进展者（C、D）”内镜初筛与3年后复查的镜下碘染特征、病理诊断与基因标志物状态

适用于我国人群早筛的食管恶性病变现患风险诊断模型

几十年来，我国国家和地方政府在食管癌高发区开展了多项人群水平的食管癌早诊早治项目，筛查总人数超百万。然而，由于缺乏适宜的风险评估工具，我国的食管癌筛查工作只能在目标人群中“无差别”开展，这导致大量的内镜检查并非必要。

今年4月，柯杨教授团队于《柳叶刀》旗下期刊eClinicalMedicine发表了题为“Update and validation of a diagnostic model to identify prevalent malignant lesions in esophagus in general population”的研究报告。

该研究前瞻性地汇总了我国食管癌高发区两个食管癌专病筛查队列（“ESECC”队列、“AECCS”队列）合计1.97万例内镜筛查与随访数据，对该课题组前期构建的适用于大规模社区自然人群筛查的“食管恶性病变现患风险诊断模型”进行了全面升级与外部独立人群验证，为我国食管癌人群早诊早治工作的精准化与智能化发展提供了关键基础。

在建模和验证两个大样本自然人群队列中，该项研究提出的新版诊断模型对食管恶性病变现患的判别准确率高达77%和71%。如果仅对该模型判为高危的亚人群进行精准筛查，在相同内镜检查数量下，食管恶性病变检出率将获得大幅提升。相应的，检出1例食管癌患者所需内镜检查数量和单位成本也将明显下降。相对于传统的全人群筛查模式，基于诊断模型和风险分级的精准筛查新模式实现了“增效”和“降费”的总体目标。

以此为技术核心，研究团队提出了“基于个体化风险评估的食管癌精准防治新模式”。该系列成果将与移动互联技术和互联网社交平台深度整合，有望通过癌症防治工作的“去中心化”，将癌症早筛的“主动权”由政府和医疗机构转移到广大民众手中，实现大众对自身癌症风险的自我评估和自我管理。这将明确助力我国食管癌早诊早治的普及，亦或成为我国重大慢病人群防治的发展方向。