复旦大学团队揭示胰岛素信号传导机制,用于2型糖尿病治疗

胰岛素分泌缺陷会导致年轻人成熟期糖尿病（MODY）。胰岛素信号级联反应成分受损，例如IR亚型之间的竞争破坏胰岛素信号传导的产生或AKT2的缺失，导致胰岛素信号传输的中断，导致胰岛素敏感性降低和2型糖尿病（T2D）。

氨基酸是否作用于细胞胰岛素信号传导尚不清楚，因为循环氨基酸水平的增加与2型糖尿病（T2D）的发作有关。近日，来自复旦大学的研究团队报道了苯丙氨酸改变胰岛素受体β（IRβ）并灭活胰岛素信号传导和葡萄糖摄取。相关研究成果发表在《Nature Communication》杂志上，这些发现揭示了胰岛素信号传导的激活和通过抑制苯丙基化而进行的T2D进展。

01 胰岛素信号通路

胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。为了促进葡萄糖摄取，胰岛β细胞在葡萄糖暴露时分泌胰岛素，在其他细胞（如肌肉细胞）中激活胰岛素信号传导，以促进葡萄糖消耗后葡萄糖的摄取。

胰岛素级联反应任何步骤的损伤都会导致葡萄糖摄取缺陷并导致糖尿病。例如，胰岛素分泌缺陷会导致年轻人成熟期糖尿病（MODY）。胰岛素信号级联反应成分受损，例如IR亚型之间的竞争破坏胰岛素信号传导的产生或AKT2的缺失，导致胰岛素信号传输的中断，导致胰岛素敏感性降低和2型糖尿病（T2D）。

02 氨基酸

与脂肪酸相比，氨基酸在调节胰岛素信号传导和葡萄糖摄取中的作用尚不清楚，尽管在T2D患者中反复发现芳香族氨基酸，支链氨基酸和其他氨基酸的血液水平升高，表明失调的氨基酸水平要么是导致T2D的结果，要么是T2D的结果。

习惯性高蛋白摄入，通常用于减轻体重，增加氨基酸水平，并与胰岛素抵抗和T2D风险增加有关。支持上调氨基酸可能是该疾病的根本原因的假设。氨基酸输注或过量摄入蛋白质会降低胰岛素敏感性，而与mTOR信号传导激活无关，表明氨基酸可能不会主要通过激活合成代谢（例如蛋白质合成）来损害胰岛素介导的葡萄糖处理，尽管必需氨基酸刺激骨骼肌线粒体蛋白质合成，这仅占总细胞蛋白质合成的一小部分，并降低健康人的胰岛素敏感性。

此外，氨基酸可以通过抑制葡萄糖转运来诱导人体骨骼肌的胰岛素抵抗。这些结果将氨基酸供应过剩与胰岛素抵抗，葡萄糖摄取抑制以及通过大多数未知机制进展为T2D联系起来。结果表明，苯丙氨酸通过FARS使胰岛素信号传导失活，并且苯丙氨酸化是苯丙氨酸水平升高以灭活胰岛素信号传导的基础。

03 阿斯巴甜

高蛋白饮食通常建议用于 T2D 患者，尽管研究表明，长期摄入高蛋白会诱发胰岛素抵抗，高蛋白饮食，如高脂肪生酮饮食，可能具有短暂的血糖控制作用，但在长期暴露后可能会损害胰岛素信号传导，因此结果好坏参半。

此外，阿斯巴甜是一种广泛使用的人造甜味剂，可减少糖的摄入量，并被认为对T2D预防有益。我们的研究表明，尽管阿斯巴甜在建议的剂量下是安全的，但过量给药或长期暴露可能对胰岛素信号传导产生不利影响。