JITC：靶向αvβ3的CAR-T细胞有望治疗致命性脑瘤

一项新的研究可能在治疗两种致命性脑瘤--胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）和弥漫型内因性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）--方面引发变革，同时也可能更好地治疗其他实体瘤。相关研究结果近期发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上，论文标题为“Targeting of the alphav beta3 integrin complex by CAR-T cells leads to rapid regression of diffuse intrinsic pontine glioma and glioblastoma”。

这项新的研究重点关注两种缺乏有效治疗手段的脑瘤---GBM和DIPG。平均来说，只有不到7%的胶质母细胞瘤患者能存活5年，而对于儿童来说，DIPG的预期寿命在诊断后仅为9个月。

科学家们正在寻求加强一种称为CAR-T细胞免疫疗法的治疗方法，该疗法已被用于对抗其他癌症，比如多种白血病和淋巴瘤。该方法将身体的T细胞（一种免疫细胞）作为武器，以寻找并杀死癌细胞。

CAR-T细胞疗法将我们的天然T细胞作为武器，使它们成为更有效的癌症杀手。科学家们从患者的血液中提取少量的T细胞，然后对它们进行基因改造，以杀死癌症。然后将这些细胞输注回患者体内，在那里它们在增殖后变成一支庞大的癌症杀手部队。整个过程大约需要两周时间，而其他方法可能需要几个月。CAR-T细胞免疫疗法在对抗血癌方面取得了巨大的成功，但它对实体瘤的效果较差。

这项新研究发现了这些实体脑瘤的弱点，这些弱点可能使CAR-T细胞免疫疗法对它们也有效。这些作者通过流式细胞仪发现患者来源的DIPG细胞和GBM细胞系在细胞表面上表达高水平的αvβ3，而通过RNA测序和蛋白芯片发现，αvβ3在正常组织上的表达量很小。基于这一发现，他们构建出靶向αvβ3的CAR-T细胞（下称αvβ3 CAR-T）。αvβ3 CAR-T细胞在细胞毒性试验以及在原位和立体定向植入DIPG和GBM肿瘤到NSG小鼠大脑的相关位置的体内模型中都表现出高效的抗原特异性肿瘤细胞杀伤力。由于CAR-T的全身性细胞增殖和长效持久性，它们的抗肿瘤反应是快速和强大的。肿瘤清除后，可检测到TCF-1+ αvβ3 CAR-T细胞，这强调了它们持续存在并进行自我更新的能力。

逆转录病毒转导和体外扩增后αvβ3 CAR-T细胞的设计、生产和免疫表型表征。图片来自Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2022, doi:10.1136/jitc-2021-003816。

论文通讯作者、美国弗吉尼亚大学研究员、CAR-T细胞免疫疗法领域先驱Daniel Lee博士说，“科学家们几十年来一直在努力寻找治疗这些癌症的新疗法。我们的研究表明，CAR-T细胞在治疗GBM和DIPG方面可能非常活跃。这种CAR-T细胞疗法可能会引发致命性脑瘤治疗变革，就像一种不同的CAR-T细胞产品改变了我们治疗复发型白血病和淋巴瘤患者的模式。”

特别值得注意的是αvβ3 CAR-T细胞免疫疗法对DIPG的有效性，DIPG是一种在大脑中穿行的癌症，使其极难治疗。这种方法缩小了这种肿瘤，提高了实验室小鼠的生存率。这些作者指出，这种癌症的侵入性可能会继续构成挑战，特别是当癌症的触角延伸到大脑的重要区域时，不过他们对这些在小鼠中取得的有希望结果感到鼓舞。

许多实体肿瘤具有这些作者在GBM和DIPG中发现的相同弱点。这表明这些结果可能会在实体瘤上有更广泛的应用。

虽然这些新发现显示出令人振奋的前景，但在将它们转化为对患者更好的治疗之前，还需要进行更多的研究。