NEJM：腺病毒感染或为儿童不明原因肝炎的病因

今天（7月28日）是第12个“世界肝炎日”。

近几个月，世界各地的科学家都聚焦于一种发生在儿童身上的严重且病因不明的肝炎。目前针对该疾病的病因尚无定论，关于该疾病是否会变得更加普遍科研人员也未达成共识。面对着新发肝炎病情的来势汹汹，这些新发病例是否属于新的医学现象，抑或是与既往病例有着共同的潜在致病成因？这些问题都需要科学证据来一一作答。

令人欣喜的是，近期发表在《新英格兰医学杂志》的2篇论文为我们拨开迷雾，锁定了这场全球肆虐肝炎背后的“元凶”——腺病毒。在这两项研究中，约90%的患儿接受检测后发现了腺病毒感染，而病情较重的患儿（如患有急性肝功能衰竭或需要肝移植）血液中的病毒平均水平高于病情相对较轻的儿童。

图片来源：123RF

其中一项研究由伯明翰大学的Chayarani Kelgeri博士领衔完成，该研究对44名肝炎患儿展开了回顾性分析，并对其中的30人进行了腺病毒检测。腺病毒检测的样品取材自多个部位，除了外周血外还有粪便和呼吸道分泌物。检测结果显示，27名患儿的腺病毒检测为阳性，随后英国卫生安全局（U.K. Health Security Agency）确定了该病毒分型为腺病毒41型。绝大部分患儿的血液样品呈阳性（93%），呼吸道样品和粪便样品中腺病毒为阳性的人数比例均为67%。

此外值得注意的是，病情越严重的受试者体内腺病毒的载量越高，接受肝脏移植的患儿组腺病毒载量中位数（20772 copies/ml）是未接受肝脏移植患儿组的病毒载量中位数（2733 copies/ml）的7倍以上。本研究确定了腺病毒与本轮不明原因肝炎病情有着密切关联，但是未能揭示腺病毒在该疾病的病理进程中所起的具体作用。

▲研究流程图（图片来源：参考资料[1]）

另一项研究由阿拉巴马大学伯明翰分校的Gutierrez Sanchez博士主导，研究人员针对15名肝炎患儿展开了分析，其中6名（40%）病因已知，剩余9人病因不明。当研究者对这9名患儿的血液样品进行定量PCR检测腺病毒时，其中8人病毒检测结果为阳性，然而肝脏活检的结果似乎与血检结果不完全一致。对患儿肝脏组织进行免疫组化检查后发现其中6名患儿的肝脏出现了明显的轻中度肝炎病变、或伴有胆汁淤积，但免疫组化分析并未发现腺病毒对肝脏的侵袭。为进一步明确肝脏局部是否存在腺病毒感染，研究者采用了灵敏度更高的PCR技术对上述6名患儿的肝脏样品进行检测，发现其中3名（50%）腺病毒检测为阳性，经测序分析发现它们均属于腺病毒41型的变体。

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遗憾的是，尽管这两篇研究将腺病毒与不明原因肝炎联系起来，但它们都没有在细胞层面提供腺病毒对肝脏细胞的侵袭的直接证据，也未能彻底探明腺病毒引发不明原因肝炎爆发的具体分子机制。而由于直接证据的缺乏，学术界对于这两篇研究的结果出现了分歧和争议。

在接受纽约时报采访时，Kelgeri博士说道：“尽管腺病毒的PCR检测结果在大部分患儿的样品中为阳性，但这些血样也可能混杂了流经肝脏组织的血液，这使得我们难以判断这些病毒遗传物质是来自肝脏或仅仅只是外周血，也让我们对病毒是否存在心存疑虑。但是，我们在肝脏组织中所观察到的现象确实是病毒损伤的后果。”

“或许腺病毒的感染触发了患儿机体内的异常免疫反应，而这些免疫反应造成了肝脏损伤，而非病毒本身。”Kelgeri博士进一步解释说。不仅如此，新冠病毒的感染也是一个不容忽视的因素，考虑到英国儿童新冠感染率较高（28%的英国儿童新冠病毒检测为阳性，38%的儿童新冠病毒抗体检测为阳性），研究者认为感染新冠病毒后的患儿可能更容易受到腺病毒的感染。

与Kelgeri博士心怀疑虑的态度不同，另一篇研究的作者Helena Gutierrez Sanchez博士十分确信腺病毒参与了不明原因肝炎的病理发展，她在采访中表示：“我认为腺病毒很可能是这种肝炎病理过程的一个参与者，腺病毒的出现似乎是一个普遍的信号，不仅仅是在我们的研究队列中，而是遍布全球。”

埃默里大学的Saul Karpen博士（同时也是为这两篇NEJM文章撰写同期社论的学者）在采访中表示他还是不确信腺病毒与儿童肝炎的爆发存在关联，尽管它们两者都在增加（腺病毒感染和儿童肝炎）。但不论如何，我们都需要进行更加系统的数据收集和分析。