Science子刊：重振疲劳T细胞改善癌症免疫治疗

发表在《SCIENCE IMMUNOLOGY》上的一项研究“Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells”中，研究小组分析了T细胞在黑色素瘤小鼠模型中从早期到终末衰竭的分子特征。出人意料的是，科学家们发现即使是末端疲惫的T细胞也能保留一些再次发挥作用的能力，并确定了克服疲惫的方法，为癌症免疫治疗开辟了潜在的新途径。

研究背景

要知道，在与癌症的斗争中，T细胞可能会变得疲惫，不能进行正常工作。衰竭的早期阶段有时可以用免疫治疗药物逆转，但是一旦T细胞变得太疲惫，人们就认为这种状态是不可逆的。然而，匹兹堡大学和UPMC研究人员的新研究表明，即使是疲劳的T细胞也可以复活。

“人们认为终耗尽的T细胞失败的一个潜在原因，可能是没有从疲劳状态回来。”Amanda Poholek博士说，“但在合适的情况下，即T细胞的休息版本，我们证明他们是可以回来的。这一发现在免疫治疗方面具有令人难以置信的可能性。”

随着时间的推移，抗肿瘤 T 细胞可能会进入衰竭的早期阶段，这是一种类似祖细胞的细胞，终分化成功能不佳、终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功地逆转这些祖细胞的衰竭，给 T 细胞新的能量以攻击癌细胞，但那些终末期衰竭的细胞往往对这种疗法没有反应。

研究进展
Greg Delgoffe博士说“为了将免疫疗法的前景带给更多的癌症患者，我们需要更多地了解T细胞为什么会失败？”为了实现这一目标，研究团队深入研究了具有侵袭性黑色素瘤的小鼠中早期和终末耗尽的T细胞。他们分析了细胞的表观基因组——附着在 DNA 上并控制基因表达的可遗传分子标记。

“我们原本期望发现耗尽的T细胞表观基因组受损是无法修复的，它们一去不复返。”Poholek说，“但是我们非常惊讶地发现这些细胞有恢复的潜力。”在终末期耗尽的细胞中，大部分DNA具有开放结构，这表明这些区域应该有活性基因表达。然而，这些区域的基因没有被打开，这表明其他东西抑制了基因表达。

为了完全激活，T细胞有两个开关：T细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，终耗尽的T细胞没有足够的共刺激。当他们使用一种抗体与一种叫做 4 - 1 BB 的共刺激受体结合时，基因表达增加，增强了 T 细胞的活性。另一个关键发现是，在肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧会导致终末耗尽的T细胞中的基因表达受损。当研究人员重新编程T细胞以抵抗缺氧时，它们分化成功能更强的状态。

研究意义
“疲惫的T细胞具有功能所需的功能，但肿瘤环境是为它们失败而设置的，”Delgoffe解释说。耗尽的T细胞具有必要的功能，但肿瘤环境是为了让它们失败而建立起来的。通过恢复氧气或改善共同刺激，我们可以充分发挥这些细胞的全部潜力，并有可能获得一个功能正常，健康的免疫系统。

研究人员说，靶向终末期耗尽的T细胞进行免疫治疗的新方法可能包括靶向缺氧或共刺激途径的药物，或工程抗衰竭的CAR-T细胞。

Science子刊：重振疲劳T细胞 改善癌症免疫治疗

Science子刊：重振疲劳T细胞改善癌症免疫治疗