科学家识别出一种有望靶向作用人类结直肠癌的新型治疗性靶点

肝细胞癌是一种典型的致命性恶性肿瘤，其能表现出一定的遗传异质性和有限的治疗反应。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“GCN2 inhibition sensitizes arginine-deprived hepatocellular carcinoma cells to senolytic treatment”的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，肝癌的快速生长会导致其能量产生和细胞构建过程中的易感性，而这种易感性或能被一种新型组合性疗法来有效利用。

这项研究中，研究人员发现，作为主要的肝癌类型，肝细胞癌能以一种特殊方式来改变其代谢，从而使其更容易受到名为精氨酸的关键分子供应中断的影响，这种精氨酸易感性存在于所有的肝细胞癌患者中，这与引起癌症发生的特殊遗传突变无关。研究人员在临床前实验中发现，让肝细胞癌肿瘤缺乏精氨酸并阻断由此所产生的促生存反应或能让肝细胞癌处于一种不生长的衰老状态，其或许能被一种靶向作用衰老细胞的新型药物所杀死。从本质上来讲，研究人员识别出了大多数肝癌的代谢特性，其或能为他们利用已经获批或正在研发的有效疗法治疗这些癌症提供一定的可能性。

肝细胞癌是成年人中常见的肝癌类型，据美国癌症研究所数据显示，肝细胞癌在所有原发性肝癌（这种肝癌起源于肝脏而并不是从其它器官扩散过来的）中占到了大约80%的比例，每年都有大约2.9万美国人被确诊肝细胞癌，而全球大约有100万人被诊断为这类癌症，其被认为是由肝炎病毒、酗酒和肥胖所导致的慢性肝炎所引发的。肝细胞癌很少能被治愈，因为其往往是在疾病发展到无法利用手术进行切除时才被诊断出来，此外，能治愈良性疾病的肝脏移植通常对于晚期肝细胞癌患者而言是不可用的，针对肝细胞癌的药物疗法非常有限，而且其几乎从未被治愈过，因此，研究人员迫切需要研究开发出新型治疗性措施。

科学家或能通过靶向作用肝细胞癌的超强代谢能力来开发新型抗癌疗法。

图片来源：Cell Metabolism (2022). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.06.010

这项研究中，研究人员所采用的方法能靶向作用肿瘤的代谢，而这是癌症研究人员近年来越来越多探索的一种方法，癌细胞通常能寻找到方法来修饰能量产生以及分子构建过程，从而适应其快速生长，这些修饰或能为癌细胞创造弱点，而这些弱点或许在所有或几乎所有的特定癌症类型病例中都能被找到，研究人员面临的挑战则是识别出不同癌症的易感性，并开发可行性策略从而以避免代谢冗余和可塑性的策略来靶向作用癌细胞。

这项研究中，研究人员首先从现有的癌细胞基因活性数据库以及对患者肿瘤样本及癌细胞系进行检测出发进行研究，他们发现，几乎所有的肝细胞癌都能通过抑制一种名为尿素循环的生化过程来提高其代谢，尿素循环通常情况下能产生一种名为精氨酸的氨基酸，其是蛋白质的基本组件并具有多种重要的功能，研究者表示，肝细胞癌细胞能通过一种名为SLC7A1的转运蛋白来从周围环境中输入精氨酸，从而补偿其内部尿素循环的精氨酸的缺失。随后研究者尝试在肝细胞癌中阻断SLC7A1的功能来让癌细胞缺乏精氨酸，然而这或许并没有杀灭肝细胞癌细胞，相反，精氨酸的缺乏会诱发一种压力反应从而让细胞处于一种休眠、缓慢生长的模式，如果精氨酸再次出现的话，癌细胞就能从休眠状态中恢复过来。随后研究人员尝试阻断这种压力反应，结果发现，肝细胞癌细胞能被驱动进入一种更为深刻且更难以逆转的称之为衰老的不生长状态。

衰老状态是很多细胞在正常衰老过程中都会进入的一个阶段，目前制药公司正在开发能杀灭这些细胞的抗衰老药物，因为在衰老的动物模型中，移除衰老细胞被发现具有一定的促机体恢复活力的功效，为此，研究人员利用了一种名为ABT-263的实验性抗衰老药物进行研究，结果发现，其或能杀灭衰老的肝细胞癌细胞，且会在肝细胞癌动物模型中诱发强烈的肿瘤消退效应。本文研究结果指出了一种三部分联合治疗的可能性，其能使得肝细胞癌缺失精氨酸，从而就能阻断由此所产生的压力反应并诱导细胞衰老，终末杀灭所产生的衰老癌细胞并阻断肿瘤生长。研究者Simon表示，有可能这三种效应都能通过目前正在使用或正在研究的用于其它用途的药物来实现，但目前可以想象的时，这种类型的组合性疗法如果实施得当地话，其或许会让很多患者对诸如免疫疗法等其它疗法变得更加具有反应性。

综上，本文研究结果表明，研究人员或能通过靶向作用SLC7A1和/或结合精氨酸受限、并抑制GCN2或利用抗衰老药物的方式来治疗人类肝细胞癌。